袁洪，马彦寿，李焕祥，保广鹤

（青海省人民医院 介入放射科，青海 西宁 810000）

硫普罗宁对原发性肝癌患者血清M M P-9、VEG F及肝功能的影响

袁洪，马彦寿，李焕祥，保广鹤

（青海省人民医院 介入放射科，青海 西宁 810000）

目的探讨硫普罗宁对原发性肝癌血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）水平和肝功能的影响。方法选取90例原发性肝癌患者作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组各45例。所有患者均给予化疗栓塞（TACE）治疗。TACE治疗后，对照组患者给予常规治疗，观察组在对照组基础上给予硫普罗宁治疗。比较两组患者近期疗效、肝功能指标和血清MMP-9、VEGF水平。结果治疗后，观察组和对照组患者的近期治疗有效率分别为71.1%和60.0%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者治疗后谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、MMP-9及VEGF与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组ALT、AST、TBIL、MMP-9、VEGF比对照组低。结论硫普罗宁可提高原发性肝癌TACE治疗近期有效率，并降低血清MMP-9、VEGF水平，能够改善患者肝功能，临床上值得进一步研究。

硫普罗宁；原发性肝癌；肝功能；基质金属蛋白酶-9；血管内皮生长因子

原发性肝癌临床上常见，恶性程度和病死率高，给患者健康及生命带来严重威胁。遗憾的是，多数患者确诊时肿瘤已发展至中晚期，无法通过手术切除病灶[1]。目前，肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）通过将肿瘤细胞直接暴露于高浓度的化疗药物达到杀死肿瘤细胞、延缓肿瘤进展目的已经成为公认的中晚期肝癌的有效治疗手段[2]。但是化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，会不同程度损伤正常肝脏组织，加重肝功能异常，严重者甚至出现肝功能衰竭，对疾病预后转归极为不利[3]。因此，TACE后的护肝治疗具有重要的临床意义。目前，多种药物应用到TACE后的护肝治疗中，但尚无统一的标准。本研究旨在探讨硫普罗宁联合TACE治疗原发性肝癌疗效及对患者肝功能和血清基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）水平的影响，以期为原发性肝癌的治疗提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月-2015年8月于本院接受治疗的90例原发性肝癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各45例。纳入标准：符合原发性肝癌的相关诊断标准，均经病理学确诊（病灶组织均为肝穿刺获得，不包含肝癌术后患者）[4]。具有可测量的肿瘤病灶，疾病均进展至中晚期。排除标准：排除感染性疾病、合并其他系统肿瘤、血液系统疾病、精神疾病、严重心肺、肝肾功能不全及治疗依从性差等患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有入选患者均行TACE治疗，简要操作步骤如下：首先定位股动脉，经股动脉穿刺导管，顺着动脉缓慢穿插至肝动脉，然后数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），充分了解肝脏内供血后，由插入的穿刺导管灌注5-氟尿嘧啶1 000 mg+奥沙利铂100 mg，之后将超液化碘油+丝裂霉素100 mg混合成乳化物后灌入肝动脉的至肿瘤供血的分支，即完成TACE治疗。TACE治疗后，对照组给予常规护肝治疗，而观察组在常规护肝治疗基础上给予硫普罗宁注射液（绥化市庆安威瑞斯制药有限公司，国药准字H20061002）治疗，给药方案：硫普罗宁注射液0.2g+5%葡萄糖注射液100 ml，静滴，1次/d，疗程为2周。

1.2.2 近期疗效评价及观察指标 治疗前、TACE治疗结束及结束后4周采用CT影像学检查测量患者肿瘤病灶大小，按照实体瘤疗效标准评价，完全缓解（complete remission，CR）：肿瘤病灶完全消失，且肿瘤病灶完全消失持续时间≥4周；部分缓解（partial remission，PR）；肿瘤目标病灶最大直径总和减少≥50%，且此状态维持时间≥4周，并且4周内无新发肿瘤病灶；稳定（stable disease，SD）：患者肿瘤目标病灶最大直径总和减少＜50%，无新发肿瘤病灶；恶化（progressive disease，PD）：肿瘤目标病灶最大直径总和增大≥25%，或者出现新发肿瘤病灶。其中CR、PR为肿瘤近期治疗有效。治疗前及TACE治疗后2周，抽取患者静脉血，采用全自动生化检测仪检测比较组间血清肝功能指标 [主要包括谷丙转氨酶（Alaninetransaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）]并检测比较两组血清MMP-9、VEGF水平（采用酶联免疫吸附试验法检测，试剂盒均购于上海恒远生物科技有限公司）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，前后比较用配对样本t检验；计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

对照组患者男性26例，女性19例；年龄45～63岁，平均（55.7±9.2）岁；临床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期18例。观察组患者男性28例，女性17例；年龄44～66岁，平均（56.3±8.6）岁；临床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。两组患者在性别、年龄及临床分期等资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

附表 两组一般临床资料比较

2.2 两组近期疗效比较

治疗后，对照组患者CR7例，PR20例，SD13例，PD5例，近期有效率为60.0%（27/45）；观察组患者CR10例，PR22例，SD11例，PD2例，近期有效率为71.1%（32/45）。两组近期有效率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=1.230，P=0.267）。

2.3 两组治疗前后血清M M P-9、VEG F水平比较

治疗前，对照组血清MMP-9为（2 023.5± 205.4）ng/L，观察组MMP-9为（2 026.1±214.3）ng/L，对照组VEGF为（452.8±60.4）ng/L，观察组VEGF为（453.5±62.6）ng/L；治疗后，对照组血清MMP-9为（1 745.3±194.7）ng/L，观察组MMP-9为（1 506.9± 182.5）ng/L，对照组VEGF为（1 506.9±182.5）ng/L，观察组VEGF为（297.8±52.1）ng/L。治疗前两组MMP-9、VEGF水平比较，经t检验，差异无统计学意义（t=0.059和0.054，P=0.953和0.957）。治疗后两组MMP-9、VEGF水平比较，经t检验，差异有统计学意义（t=5.993和4.057，均P=0.000），观察组较对照组下降。观察组血清MMP-9、VEGF指标治疗前后比较，经t检验，差异有统计学意义（t=12.374和12.824，均P=0.000）；对照组血清MMP-9与治疗前后比较，经t检验，差异有统计学意义（t=6.594，P=0.000），对照组血清VEGF治疗前后比较，经t检验，差异有统计学意义（t=8.944，P=0.000），治疗后较治疗前均有一定程度降低。

2.4 两组治疗前后肝功能比较

治疗前，对照组ALT为（56.4±6.2）U/L，AST为（47.5±6.0）U/L，TBIL为（21.2±4.3）umol/L，观察组ALT为（57.1±6.5）U/L，AST为（48.3±7.2）U/L，TBIL为（21.9±4.6）umol/L；治疗后，对照组ALT为（138.2± 10.6）U/L，AST为（142.2±11.6）U/L，TBIL为（28.9± 5.2）umol/L，观察组ALT为（95.5±9.3）U/L，AST为（85.7±6.1）U/L，TBIL为（24.7±4.8）umol/L。治疗前，两组ALT比较，差异无统计学意义（t=0.523，P= 0.603），两组AST比较，差异无统计学意义（t=0.573，P=0.568），两组TBIL比较，差异无统计学意义（t= 0.746，P=0.458）；治疗后两组ALT比较，差异有统计学意义（t=20.313，P=0.000），两组AST比较，差异有统计学意义（t=28.919，P=0.000），两组TBIL比较，差异有统计学意义（t=3.981，P=0.000），观察组低于对照组。对照组ALT治疗前后比较，差异有统计学意义（t=44.685，P=0.000），对照组AST治疗前后比较，差异有统计学意义（t=48.643，P=0.000），对照组TBIL治疗前后比较，差异有统计学意义（t=7.655，P= 0.000），治疗后较治疗前均有一定程度升高。观察组ALT治疗前后比较，差异有统计学意义（t=22.703，P=0.000），观察组AST治疗前后比较，差异有统计学意义（t=26.587，P=0.000），观察组TBIL治疗前后比较，差异有统计学意义（t=2.825，P=0.006），治疗后较治疗前均有一定程度升高。

3 讨论

原发性肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，发病率及病死率高，相关数据显示，我国肝癌的死亡率占据各种恶性肿瘤的第2位[5]。但是该疾病早期缺乏特异性症状，容易漏诊，多数患者确诊时已经错过手术最佳时机，主要采用姑息治疗。目前，如何提高中晚期肝癌的疗效仍然是临床上的重大挑战课题。

TACE是中晚期肝癌的重要姑息治疗手段，已经得到公认，并取得良好临床效果[6]。该治疗方式是将肿瘤细胞直接暴露于高浓度的化疗药物中，从而杀死肿瘤细胞，延缓肿瘤进展及血管侵袭，延长患者生存期[7]。然而，TACE治疗损害肝脏正常组织，加重肝功能损害的问题不容忽视，已经得到广泛关注。为减少TACE对肝功能带来的负面影响，护肝药物的应用尤为重要，但目前尚无统一的标准。硫普罗宁是一种甘氨酸衍生物，具有抗氧化应激、缓解肝脏损伤、增强肝脏解毒功能及促进肝脏组织再生等多种作用，在TACE治疗后的护肝治疗中具有良好的应用基础[8-9]。本研究中，经过治疗，两组患者均取得较高的近期治疗有效率，应用硫普罗宁组的为71.1%，高于TACE术后常规治疗组60.0%的近期有效率，组间比较无差异。但是与常规治疗组相比，应用硫普罗宁组TACE治疗后肝功能指标ALT、AST及TBIL降低，结果表明硫普罗宁能够减轻中晚期肝癌TACE治疗带来的肝功能损伤，从而促进机体恢复，提高TACE治疗效果。

肿瘤细胞的侵袭与转移贯穿肝癌发生发展的全过程，并且与肿瘤治疗及预后密切相关。肿瘤细胞具备穿透细胞外基质能力是其发生侵袭和转移的首要条件[10]。其中MMP-9是目前研究较多的与肿瘤侵袭转移密切相关的基质金属蛋白酶，可以损伤内皮间隙，弥散至内皮下，破坏内皮下弹力纤维层，降解细胞外基质，利于肿瘤细胞穿透细胞外基质，从而向正常组织侵袭转移[11]。另外，血管生成途径在肝癌的侵袭转移中扮演重要角色，VEGF是一种重要促进血管生成因子，能够有效诱导肿瘤血管生成，增加血管通透性，促进肿瘤侵袭转移[12]。多数肝癌患者血清MMP-9、VEGF呈高表达，与肿瘤总体预后不良有关[13]。因此，降低机体MMP-9、VEGF水平是肝癌治疗的重要环节。本研究中，两组患者治疗后MMP-9、VEGF水平均有一定程度降低，而联合应用硫普罗宁组下降程度更明显，结果表明硫普罗宁在延缓中晚期肝癌的侵袭转移中具有一定作用，但其具体作用机制有待进一步的深入研究。

综上所述，硫普罗宁可提高原发性肝癌近期治疗有效率，能改善患者肝功能并降低血清MMP-9、VEGF水平，临床上值得进一步研究。

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（李科 编辑）

Effect of Tiopionin on serum MMP-9 and VEGF levels and liver function of primary liver cancer patients

Hong Yuan,Yan-shou Ma,Huan-xiang Li,Guang-he Bao
(Department of Interventional Radiology,Qinghai People's Hospital, Xining,Qinghai 810000,China)

ObjectiveTo investigate the effect of Tiopionin on serum levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)and vascular endothelialgrowth factor (VEGF),and liver function of primary liver cancer patients.MethodsNinety patients of primary liver cancer meeting the including criteria were selected as research objects.According to random number table,these patients were randomly divided into twogroups equally.All patients were treated by TACE.After TACE,the controlgroup was treated with conventional treatment. Besides that,the observationgroup was treated with Tiopionin.Then,the short-term curative efficacy,liver function indexes and serum levels of MMP-9 and VEGF were compared.MethodsAfter treatment,the observationgroup had a short-term effective rate of 71.1%,which was not statistically different from 60.0%of the controlgroup (P＞0.05).After treatment,the liver function indices including ALT,AST and TBIL in the observationgroup were statistically lower than those in the controlgroup(P＜0.05).In comparison with controlgroup,the observationgroup had statistically lower serum levels of MMP-9 and VEGF after treatment (P＜0.05).ConclusionsTiopionin improves short-term effective rate and liver function,and reduces serum levels of MMP-9 and VEGF after TACE in patients with primary liver cancer.

Tiopionin;primary livercancer;liverfunction;matrix metalloproteinase-9;vascular endothelialgrowth factor

R575

A

2016-04-29

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.20.023

1005-8982（2017）20-0109-04