药物特异质肝损伤因素、机制及损伤病机探析

2017-09-09汪刚刘莹侯雪峰宋捷邱辉辉

中国中药杂志 2017年16期

汪刚++刘莹侯雪峰++宋捷邱辉辉

[摘要]药物特异质肝损伤是指发生在少数易感人群中间的一种与药物药理作用及临床剂量无关且所占比例较高的特异质性药物不良反应。其中由中药所导致的特异质性肝损伤的比例有逐年增加的趨势。该文综述了近年来药物特异质肝损伤风险因素及发生机制，分析中药引起的特异质肝损伤特点及研究现状，探究中医体质与特异质肝损伤的内在联系，以期为中药特异质肝损伤预防、诊断和治疗提供借鉴。

[关键词]特异质肝损伤；不良反应；影响因素；发生机制

Discussion on influence factors， mechanism and traditional Chinese

medicine pathogenesis of idiosyncratic druginduced liver injury

WANG Gang1，2， LIU Ying1，2， HOU Xuefeng1，2， SONG Jie2， QIU Huihui2， ZHONG Qingxiang 2，

JIA Xiaobin2*， WANG Fujing1，2， JIANG Nan1，2， KE Zhongcheng2， FENG Liang2*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial Academy of

Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract]Idiosyncratic druginduced liver injury （IDILI） is a kind of unique adverse drug reaction with relative high morbidity compared with other idiosyncratic diseases Its occurrence， however， has nothing to do with pharmacological effects and clinical dosage of drugs administered， and only a small number of susceptible individuals will suffer from it Especially to deserve to be mentioned， the proportion of TCMinduced IDILI showed an ascending trend year by year So in this article， the author has reviewed some facts related with TCMinduced IDILI， including the predisposing causes and occurrence mechanism， and tries to provide reference for the prevention， diagnosis and treatment of TCMinduced IDILI through the analysis of characteristics and research status of TCMinduced IDILI and exploration of the internal relationship between Chinese medicine constitution type and IDILI

[Key words]idiosyncratic drug induced liver injury； adverse drug reaction； influence factors； occurrence mechanism

随着药物性肝损伤临床病例报道的日益增多，以及药源性肝损伤导致上市药物撤出市场或被标注“黑框”警示[1]，药物性肝损伤已引起广泛的关注。基于发生机制的不同，药物性肝损伤通常分为固有性肝损伤和特异质肝损伤。固有性肝损伤指的是药物本身对肝脏的直接损害作用，而药物特异质肝损伤（idiosyncratic druginduced liver injury，IDILI）是发生在少数易感人群中间的一种与药理作用及临床剂量无关的不良反应，是一种所占比例较高的药物特异质性反应。两者的差异主要存在于肝损伤风险因素、临床表现、诊断方法3个方面[2]，固有性肝损伤具有可预测性，与药物剂量相关，潜伏期短，个体差异不显著，IDILI具有难以预测性，与药物剂量无关，潜伏期较长，个体差异显著，动物模型难以复制，临床表现差异性大[35]。

虽然IDILI发生的几率较低，但在药物的临床前研究阶段通常无法预测，临床上发现的药物性肝损伤主要发生类型、发生机制尚未完全阐明，存在潜在的致死性[67]。美国急性肝衰竭研究小组发现大约13%的急性肝损伤案例是由于IDILI所导致，IDILI和对乙酰氨基酚的过量使用已成为急性肝损伤的主要病因[8]。且不良反应监测显示，可以产生IDILI的药物种类和数量繁多。因此，IDILI是一类不容忽视的药物不良反应。

由美国胃肠病学会组织起草的关于特异质性肝损伤诊疗指南特别指出，中草药及膳食补充剂也是导致患者发生IDILI主要原因之一[9]，可见中药特异质性肝损伤在IDILI中占有较大比例。随着研究的深入和监测体系的完善，中草药诱发的IDILI逐渐受到关注。国内曾有临床病例报道何首乌导致的家族性特异质肝损伤，其发病机制可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷有一定关系[10]。国外也有报道具有镇静止痛功效的中药金不换可引起肝脏损害，且与药物特异质反应有关[11]。中药在我国的健康医疗事业中扮演着重要的角色，在防病治病方面有着悠久的历史和卓越的成效，但同时需要重视中药存在的潜在肝损伤问题，尤其是不可预测的中药特异质肝损伤，这是药物性肝损伤研究和实现中药现代化、国际化过程中不可回避和需要迎接挑战的问题。endprint

药物特异质性肝损伤评价是近年来国内外毒理学研究的难点和热点。但现有研究的范畴大多仅停留在化学药物，针对中药进行的IDILI评价鲜有报道。本文系统归纳总结IDILI发生发展相关的影响因素，揭示IDILI的发生机制；进一步分析由中药引起的特异质肝损伤特点及研究现状，探讨特异质肝损伤发生的病机，并从中医理论层面探析中医体质与特异质肝损伤之间的相互关系，为深入研究中药特异质肝损伤提供参考。

1特异质肝损伤的风险因素

大多数研究者从遗传缺陷或特异质的角度来分析药物特异质肝损伤发生发展的病因及危险因素，但随着多中心临床病例分析以及科学研究的深入，发现IDILI的发生是药物、个体、环境3个方面因素相互作用的结果，与遗传因素、年龄性别、药物因素、剂量疗程、基础疾病、营养状况、生活方式等风险因素有关。这些因素对于IDILI的影响是多层次的，可在多个水平交互影响IDILI的易感性、临床表型和结果[12]。

11遗传因素由于极低的发生率和不可预测性，IDILI的发生发展一直被认为与遗传变异有关。有证据表明某些遗传基因变异可增加IDILI易感性[13]。目前，国内外对于IDILI遗传因素的研究重点主要集中在肝脏药物代谢酶和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因多态性（表1）。OceteHita等[14]开展的一项关于儿童发生特异质性肝损伤遗传因素的多中心前瞻性研究指出，HLAC0401和HLADQB0603基因具有肝脏保护作用，而携带HLADQA0102和HLADR*12基因的儿童易发生药物性肝损伤，且发现IL10基因多態性与IDILI相关。Daly等[15]运用全基因组关联分析方法研究发现HLAB*5701等位基因变异可使氟氯西林致特异质性肝损伤风险增加806倍。Singla等[16]研究发现CYP2E1杂合子基因型c1/c2可增加抗结核药物发生IDILI的风险。虽然诸多研究表明遗传多态性增加了IDILI的风险，但未能解释使用相同药物不能导致具有特定基因型的患者发生IDILI[17]。这说明单个基因的变异可能仅起到一小部分的作用，IDILI的发生可能是多个编码基因紊乱的结果。另外，还应考虑基因的表达受环境等因素的影响。

12年龄大多数研究认为成年患者年龄越大，IDILI的发病率越高。有调查结果显示随着年龄的增加，由异烟肼引起肝损伤的可能性越大。当患者年龄大于50岁时，发病率可达2083%[29]。MedinaCaliz等[30]对298例药物性肝损伤患者进行了分析，发现IDILI的平均发病年龄在53岁。Lucena等[31]对1994年到2007年西班牙所有药物肝损伤患者的调查发现，发病人群主要集中在40～49岁和60～69岁2个年龄段。由于老年人细胞色素P450酶活力与表达发生改变[32]，肾血流量减少，肝代谢功能发生退化，并且使用药物的频率相对频繁，因此老年人更易发生IDILI。

13性别国内研究发现中草药所致肝损伤患者女性明显多于男性[33]。Fontana等[34]对660例药物肝损伤患者进行分析，发现595%的患者为女性。但是也有资料显示女性未必是IDILI的风险因素，如瑞典开展的关于他汀类药物引起的IDILI调查中，发现55%的患者为男性[35]。Shapiro等[36]研究也未发现女性比男性更易感药物性肝损伤。分析上述情况的原因可能在于男性与女性机体免疫力、激素水平及肝肾微粒体药酶活性不同，导致对不同种类的药物敏感性各异。

14药物因素引起IDILI的药物种类繁多，在我国居于前三的主要是中药、抗结核药物以及抗菌药物，其中中药类别以治疗骨关节病中药和皮肤病中药为主[37]。而在美国主要是抗菌药、中草药与膳食补充剂、心血管药物以及中枢神经药物，其中单一药物位于前三的是阿莫西林克拉维酸、异烟肼和呋喃妥英[38]。冰岛的一项调查显示引起药物性肝损伤的药物中单一处方药占75%，膳食补充剂占16%，联合用药占9%[39]。

15剂量传统观点认为IDILI的发生具有非剂量依赖性，绝大部分IDILI在常规剂量及正常用法下即可产生。然而有研究显示药物的剂量也是影响IDILI发生发展的重要因素，大多数因肝毒性而撤出市场或被标记“黑框”标志的药物日常剂量均超过100 mg[40]。Lammert等[41]研究口服药物剂量与IDILI发病率之间的关系，发现598例患者中日剂量≤10 mg占9%，日剂量在11～49 mg占142%，日剂量≥50 mg占77%。这充分表明大剂量地使用药物引起的IDILI损伤程度更严重，预后更差。

16基础疾病患者的基础疾病也是影响IDILI的重要危险因素，一些慢性肝病如乙肝、丙肝被认为会增加发生IDILI的可能性。Ungo等[42]研究感染丙肝和人类免疫缺陷病毒是否会增加抗肺结核治疗患者产生药物性肝损伤的风险时，发现感染丙肝患者与感染人类免疫缺陷病毒的患者发生药物性肝损伤的几率分别是非感染者的5倍和4倍。其他基础疾病也会增加IDILI的风险，如高脂血症患者容易发生慢性IDILI[43]，类风湿性关节炎患者服用甲氨蝶呤发生药物肝毒性的可能性远高于牛皮癣患者[44]。也有研究发现白癜风、湿疹、系统性红斑狼疮等免疫性基础疾病患者更容易出现何首乌所致肝损伤。

2特异质肝损伤发生机制

IDILI发生概率较低，通常无明显的剂量依赖关系，与药物药理作用无关，且其动物模型难以复制，故一般认为IDILI的发生机制与个体遗传或特异质有关。目前对于IDILI机制的探索主要围绕以下3个方面：①药物代谢酶基因多态性造成相关代谢酶缺失、活力低下；②个体免疫应答异常；③与炎症应激反应相关。根据发生机制的不同，通常IDILI分为代谢特异质肝损伤和免疫特异质肝损伤。IDILI发生机制复杂，具有多因素、多层面性，往往是以上多种机制先后或共同作用的结果[45]。endprint

21代谢特异质肝损伤肝脏是大多数药物生物转化的场所，同时也是药物毒性反应的最主要靶器官。药物在体内的代谢过程大致分为两相：第Ⅰ相反应为氧化还原水解过程，主要在肝细胞微粒体光面内质网上由细胞色素P450酶催化反应，是药物从机体清除的主要限速步骤，可引起解毒或增毒效应；第Ⅱ相反应为结合过程，增加药物及代谢产物的水溶性，有利于随胆汁或尿液排出体外，具有解毒作用，主要是通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）、N乙酰转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽S转移酶（GST）催化。

现代研究表明，药物代谢酶基因多态性与IDILI密切相关。因正常人某一药物代谢酶特异性基因的等位基因发生突变、缺失、插入以及融合突变等引起该基因产物（代谢酶）遗传多态性，造成药物代谢的个体差异。表现在不同人群中，即强（快）代谢者（extensive metabolizer，EM）、弱（慢）代谢者（poor metabolizer，PM）、介于二者之间的中间代谢者（intermediate metabolizer，IM）以及超快代谢者（ultrarapid metabolizer，UM）。我国汉族及回族人群中细胞色素P450酶基因多态性存在差异，发现回族人群CYP2D6中间代谢型（*10/*10）频率为134%，明显低于汉族的331%[46]。与药物代谢酶相关的IDILI产生机制主要是部分个体由于遗传变异导致特异药物代谢酶缺失或活力下降，药物及其代谢物在机体内大量蓄积导致中毒；或药物本身不具有抗原性，在肝脏内转化形成的中间代谢物与多种蛋白质或DNA结合，诱导产生自身抗体，引起免疫性肝损伤。

细胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP）是生物体内主要的Ⅰ相药物代谢酶，同时也是IDILI研究的重要靶点。CYP系由一群基因超家族编码酶蛋白组成。其中CYP2C9，CYP3A4，CYP1A2，CYP2D6，CYP2E1及CYP2C19为主要的6种亚型，约90%的药物由这6种亚型代谢[47]。目前对于细胞色素P450酶基因多态性诱导的药物特异质肝损伤发生机制研究较为深入。薛翔等[48]研究发现，雷公藤甲素在P450酶基因敲出小鼠体内的清除速率明显减慢，在肝脏内分布含量明显升高，提示雷公藤肝毒性作用与P450酶系代谢能力降低有关。还有学者探索CYP1A2等位基因频率与何首乌引起的急性肝损伤相关性[18]，发现CYP1A2*C变异导致药物代谢酶活力下降，抑制了何首乌的代谢，从而导致急性肝损伤的发生。

22免疫特异质肝损伤免疫介导的特异质肝损伤具有一些典型的临床特征，如免疫反应启动延迟，用药后常有1～8周潜伏期，并伴有皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多等肝外表现；存在药物再激发反应；血液中易出现免疫复合物或针对免疫复合物的特异性抗体[49]。免疫介导的IDILI发生机制常与半抗原假说相关，该假说认为药物或其活性代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合，形成具有抗原性的免疫復合物，在正常情况下，机体的免疫系统因自身免疫耐受性而不会对此产生免疫应答，但是对于某些特定的遗传基因人群而言，这种免疫耐受机制可能相对缺乏或消失，则被自身免疫系统视为外源性抗原；抑或当体内发生急性炎症刺激、肝细胞被破坏及死亡时，免疫复合物释放到胞外，由抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APC）如吞噬细胞、树突细胞吞噬分解成肽段，再经主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）显示于细胞表面，被CD4+T细胞识别，诱导产生一些IL6，IL8，TNFα等细胞因子介导局部炎症反应，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas蛋白、TNFα和穿孔素介导的肝细胞凋亡，最终造成免疫特异质肝损伤。Liu等[50]成功制备出了阿莫地喹诱导的特异质性肝损伤大鼠模型，免疫组化结果显示肝脏中大量库普弗细胞激活、凋亡和肝细胞增殖，血清中炎症因子IL2，IL5，IL9，IL12，MCP1和TGFβ水平增加，相应的血清ALT含量升高，肝脏CD4+T细胞、IL17分泌细胞TH17/Treg细胞数量增加，表明阿莫地喹引起的IDILI 是通过免疫介导的。另有氟烷类麻醉药在肝脏药物代谢酶的作用下，生成的代谢物三氟乙酸与肝细胞内质网上的CYP2E1蛋白结合，形成免疫复合物，诱发机体产生自身免疫反应，并且在氟烷诱导的肝炎病人血清中，检测出可识别抗此免疫复合物的抗体[51]。但是有研究发现一些IDILI患者虽然没有出现药物蛋白的免疫复合物，也发生了自身免疫反应。对此，Pithier 等[52]提出的pi理论可以解释这一现象，该理论认为某些药物能模拟配体的作用，直接与MHC连接形成药物MHC复合物，再与T细胞受体结合并使T细胞活化，产生免疫应答反应。近年来，危险因子假说、炎性体激活假说、错误折叠蛋白反应/内质网应激假说、免疫平衡打破假说等理论的提出补充和完善了免疫介导的特异质损伤机制[53]。

遗传因素引发个体对药物的特异敏感性同样也可造成免疫特异质肝损伤。越来越多的研究表明免疫介导的特异质肝损伤与人类白细胞抗原（human leukocytes antigen，HLA）基因多态性相关[5455]。HLA是MHC的别称，基因位于人类第六号染色体上，在药物基因组学的研究中具有特殊意义。一项包括75例阿莫西林克拉维酸引起IDILI的西班牙患者的研究发现，HLAA*3002和B*1801基因变异与肝细胞性IDILI有关，HLADRB1*1501DQB1* 0602可增加胆汁淤积性IDILI和混合性IDILI的风险[56]。Saag等[57]研究发现在美国白人和黑人中阿巴卡韦引起的超敏反应与HLAB*5701基因高度相关，可以将HLAB*5701作为敏感性标志物。并有研究验证了阿巴卡韦是通过特异性激活HLAB*5701基因携带者的CD8+细胞，使机体出现超敏反应[58]。2012年，Ostrov等[59]解析获得阿巴卡韦HLAB*5701肽段复合物的三维空间结构，发现阿巴卡韦的非共价结合改变了B*5701的抗原提呈特性，诱导产生一类新的抗原肽，激发特异T细胞的自身免疫应答。从而揭示了阿巴卡韦与B*5701的分子作用机制，同时也印证了pi理论。并且有学者基于上述发现提出了通过定量系统药理学模型或检测药物HLA交互作用预测和探究IDILI的研究思路[6061]。尽管某些药物诱导的特异质肝损伤与HLA基因多态性密切相关，但是并非所有该基因型易感患者用药过后发生肝损伤。针对这种现象，基于免疫耐受和细胞适应性应答的临床适应性假说随后被提出，该假说认为大多数易感患者连续用药后肝损伤得以自发性修复只表现出轻度异常，这种自发性修复与临床适应性相关[62]。endprint

23炎症应激与特异质肝损伤炎症应激也是特异质肝损伤的重要诱因，Roth等[63]最早提出炎症应激状态下的个体更容易出现IDILI，认为轻度的炎症刺激可以增加机体组织对毒性化合物的敏感性，降低机体对药物产生肝毒性的应答阈值，即药物在一个较低的剂量范围内便可产生毒性。IDILI患者临床症状常伴有中性粒细胞及其他细胞炎性浸润，且炎症出现的时程与IDILI的发生相吻合，这也间接验证了此种假说。

虽然特异质肝损伤评价模型建立存在一定難度，但是目前与炎症应激相关的IDILI模型的研究较为深入，在筛选特异质肝损伤药物中有一定的应用，并建立了一系列的体内体外评价模型。体外模型常采用LPS及TNFα，IL6，IL1α等细胞因子诱导肝原代细胞或HepG2细胞轻度炎症模型，来研究药物的潜在特异质肝损伤。Lea等[64]在LPS和TNFα共同诱导HepG细胞炎症应激状态下，考察IDILI药物对肝脏转运体外排活力的影响，研究发现炎症状态下IDILI药物曲伐沙星、尼美舒利及奈法唑酮可以抑制肝脏转运体MRP2的外排作用，泰利霉素和奈法唑酮对肝脏转运体MDR1外排活力的抑制作用明显减弱，从而表明IDILI潜在机制可能与炎症状态下药物影响肝脏转运体外排活力有关。

另有学者基于炎症应激学说制备轻度炎症动物模型，通过大鼠尾静脉注射LPS使其处于轻度炎症应激状态，然后给予受试药物，来模拟临床上药物特异质肝损伤发生时的状况，进一步地探究与炎症相关IDILI发生的潜在机制。Deng等[65]发现非中毒性剂量的双氯芬酸在LPS诱导的炎症动物模型上发生了IDILI，分析发现主要是通过激活免疫系统所诱导的。Wei等[66]研究LPS与苏灵大联合使用产生IDILI的机制，发现LPS可导致中性粒细胞在肝脏内蓄积，使用苏灵大之后，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）与纤溶酶原激活剂抑制物1（plasminogen activator inhibitor1，PAI1）激活中性粒细胞，释放胰蛋白酶导致肝细胞损伤，并且PAI1促进纤维蛋白沉积进一步造成肝损伤。

3中药特异质肝损伤特点及研究现状

中药引起的患者特异质肝损伤不良反应的临床报道早已屡见不鲜，但如何去界定中药特异质肝损伤以及探究其潜在的肝损伤成分和发生机制仍是一个全新的课题。虽然符合中医药特点的中草药相关肝损伤临床诊疗指南的发布，对于指导临床合理使用中药，明确中草药相关肝损伤诊断，改善中草药相关肝损伤治疗效果，具有重要的指导意义。但该指南对中药所引起的特异质肝损伤未进行详细的阐述，且现有的中药特异质肝损伤相关大数据文献相对较少，目前对中药特异质肝损伤的研究仍处于初步阶段。

与西药相比，由中药所引起的IDILI具有以下特点：中药应用于临床多为复方制剂，药味繁多，成分复杂，作用靶点广泛，且多与其他化学药物联用，使得中药与特异质肝损伤关联性较难判断；中药作用较为缓和，一般潜伏期较长，部分病例发病较为隐匿，甚至无明显临床症状及体征，以致于难以明确诊断；引起中药特异质肝损伤的中药种类繁多，主要以防治骨关节病、皮肤病类药物及保健品为主（表2）；中药的种植条件、采收季节、加工炮制、剂型配伍等因素影响着特异质肝损伤的发生发展；另外，中药特异质肝损伤研究刚起步，多数潜在易致IDILI的中药尚未发现，特异质肝损伤物质基础不清，其发病机制研究也处于摸索阶段（表3）。

大黄素当机体处于炎症应激状态时，可能会降低大黄素的毒性阈值，增加特异性个体对大黄素的敏感性，进而导致特异质肝损伤的发生[68]

雷公藤甲素机体细胞色素P450酶缺乏或功能异常，导致雷公藤甲素无法在肝脏进行羟基化反应，增加其在体内的血药浓度和肝脏的组织分布，从而出现肝损伤[69]

何首乌当机体处于炎症时，何首乌中免疫增强物质二苯乙烯苷可能导致肝脏对肝损伤成分大黄素的易感性增强，出现炎症因子过表达，从而诱发炎症应激相关的特异质肝损伤[80]。同时也有研究表明何首乌特异质肝损伤与CYP1A2*C基因变异有关[18]

雷公藤与肝脏中的库普弗细胞的激活及释放大量的TNFα和NO因子有关，库普弗细胞的激活导致更多炎症因子的释放，TNFα则可直接诱导肝脏组织损伤[49]

壮骨关节丸壮骨关节丸中的某些中药成分与肝小管部分的蛋白结合形成抗原，引发机体变态反应，导致急性肝炎的发生[77]

4中医体质与药物特异质肝损伤病机

中医体质是指个体在生命过程中由先天遗传和后天获得所形成的个体在形态结构、生理功能和心理状态等方面综合相对稳定的特质[81]。早在《黄帝内经》便记载有“盖有太阴之人，少阴之人，太阳之人，少阳之人，阴阳平和之人。凡五人者，其态不同，其筋骨气血各不等”。特定的个体体质在某种病因刺激或受到某种病理过程的影响时，必然表现出特异性的生理变化和病理反应。这也就是说体质不同，人体对某些致病因子的易感性，以及对某些疾病的易患性亦不相同。药物特异质肝损伤的发生与个体体质差异存在密切关系[8283]，中医理论认为肝藏血主疏泄，药随血入肝，因肝之疏泄解毒。若先天禀赋异常，肝脏亏损，药邪入侵，易积于肝，蓄积成毒，渐而伤肝，肝失疏泄，肝气郁抑，脾失健运[8485]（图1）。自身免疫性肝炎也是IDILI发生的一种常见损伤类型，池晓玲等[86]研究自身免疫性肝炎患者中医体质类型分布特点，发现气虚质、阴虚质、气郁质3种体质在单纯自身免疫性肝炎中最为常见，说明这种疾病与先天禀赋不足，情志不畅，脾胃虚弱，阴津暗耗等因素相关。周敏等[87]发现抗结核药物肝损伤患者常见的中医体质为气虚质和湿热质。因此，探讨中药特异质肝损伤患者常见易感中医体质，这将在一定程度上有助于中药特异质肝损伤的预防、诊断和治疗。首先，根据中药特异质肝损伤易感中医体质，可以初步筛选出IDILI易感人群；鉴于IDILI明确诊断困难，中医体质因素可供参考分析；其次，可以采用有效中药调整易感人群的中医体质，充分发挥中药治未病的特点及优势。但，目前对于中医体质与中药特异质肝损伤之间关联性研究尚且缺乏，故为实现中药安全性和个体化给药，进一步的研究十分迫切。endprint

5总结与展望

药物特异质肝损伤的发生是环境因素、药物和个体因素综合作用的结果，与遗传、年龄、性别、药物、剂量以及基础疾病等风险因素密切相关，其中遗传因素与个体特异质在药物特异质肝损伤中扮演重要的角色。IDILI发生机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明，大多数研究围绕在由代谢异常引起的中毒性肝损伤、免疫介导的变态反应性损害以及炎症应激相关性肝损伤（图2）。与化学药物相比，由于中药成分复杂，绝大多数中药特异质肝损伤的风险程度、物质基础及作用机制尚不明确。探究中医体质与中药特异质肝损伤的内在联系，将有助于从中医药理论的角度认识中药特异质肝损伤，识别易感中医体质人群，采用有效中药调理易感体质，体现了中医药未病先防、因人制宜的特点及思想。中药特异质肝损伤研究还处于起步阶段，笔者提出以下几点建议：首先，应开展大规模中药特异质肝损伤流行病学研究，通过生药学溯源鉴定，中药质量检测，临床特征观察，体内代谢物和生物标志物分析等策略，形成中药特异质肝损伤的客观诊断证据链，全面、客观评估中药特异质肝损伤的风险程度及特征。其次，可以选择适当的特异质肝损伤动物模型和细胞模型进行中药特异质肝损伤的体内体外研究，应用蛋白质组学、基因组学及代谢组学等“组学”技术寻找与中药特异质肝损伤直接相关的生物标志物。另外，利用药物基因组学和遗传药理学方法研究药物效应个体差异与基因多态性关系，通过初步判断用药个体基因表型，结合中药特异质肝损伤易感中医体质，指导临床个体化给药。

随着人们对固有性肝损伤研究的深入，因传统的药物肝损伤而遭撤市的药物已日渐减少，IDILI则在制药行业及科研领域受到越来越多的重视。尝试对中药特异质肝损伤做出一些探索性研究，将对诠释中药肝毒性发病机制，促进中药国际化与现代化具有一定的重要意义。

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