刘莹 汪刚 仲青香 +吴豪 +宋捷 封亮 贾晓斌

[摘要]中药制剂产品是以中药材或饮片为原料，根据药物的不同性质，采用一定的制剂工艺和加工过程而制成的药物成品。在其作用于机体产生的不良反应中，肝脏毒性不容忽视。多维结构过程动态的质控体系作为中药制剂质控的新阶段，强调对其有效性和安全性的研究，着重从中药材的前处理、制剂工艺、剂型和给药途径等方面控制中药制剂产品的质量，减少肝毒性的产生。因此该文将从这些因素出发，探析制剂产品产生肝毒性的原因，为发展优质低毒的现代化中药制剂产品提供参考。

[关键词]中药制剂； 肝毒性； 制剂工艺； 多维结构过程动态质控体系

Influence factors of hepatotoxicity of traditional Chinese medicine

preparation products based on multidimensional

structure dynamic process

LIU Ying1，2， WANG Gang1，2， ZHONG Qingxiang2，3， WU Hao1，2， SONG Jie2，3， FENG Liang2*， JIA Xiaobin2，3*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2 Key Laboratory of New Drug Delivery Systems of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

3College of Third Clinical Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjng 210028， China）

[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） products are the finished products by adopting certain preparation processes according to the profile of the herbs， with Chinese herbs or decoction pieces as the raw materialsAmong their adverse reactions to the organs， hepatotoxicity can not be ignored As a new stage of quality control in TCM， dynamic quality control system of the multidemensional structure process emphasized on the research of the effectiveness and safety， focused on the pretreatment， preparation process，dosage forms and drug delivery methods to control the quality of TCM preparation products and reduce the generation of hepatotoxicityIn this paper， we will start from these factors to discuss the causes of hepatotoxicity underlying drug products and hope to provide the reference for developing low toxicity and high quality modern Chinese medicine products

[Key words]traditional Chinese medicine preparation products； hepatotoxicity； preparation process； dynamic quality control system of multidimensional structure process

多維结构过程动态质控体系是本课题组基于“组分结构理论”提出的对中药（制剂）原材料、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节实行过程动态的质量控制保证体系[1]，具有多维、动态的特色优势，是对中药及其制剂质量控制的一个新发展。肝脏作为药物代谢的主要器官，中药制剂产品对其产生潜在肝毒性的几率就会大大增加。倘若从中药材本身到前处理、制剂工艺、剂型和给药途径、储存运输等环节出发发掘影响中药制剂肝毒性的因素，并运用一套适合中药制剂特点的质控体系控制制剂的质量，将有利于降低发生肝毒性的风险，保证制剂产品的安全性和有效性。

1“多维结构过程动态质控体系”的内涵

中药本身是一个复杂的体系，要将其制成成品应用于临床，必须保证安全性和有效性。鉴于中药（制剂）系统性和整体性的特点，作者提出“3个层次多维结构”理论[2]：即单体成分作为组成物质基础的最基本单元，具有稳定的三维结构；同一化学类别成分构成组分，组分中各单体成分之间存在结构关系；由多组分构成的整体作为中药复方的物质基础，其各组分间存在结构特征。从此，对中药及其制剂的研究实现了在“多维结构”水平上由单体向多成分构成的组分内及多组分“全面”“多层次”整体组成结构的跨越，以稳定结构比范围的“可控范围窗”作为中药（制剂）质量控制的新标准[3]。该质控体系包括4个核心技术：与有效性有关的物质基础特征、与安全性有关的物质基础特征、剂型是保证有效性与安全性的重要因素、实现制剂产品的过程多层次动态质量控制。强调对中药制剂产品生产过程中动态的质量控制，即从原料到终产品，实施全方位的质量控制以获得质量稳定均一的制剂成品，为临床用药提供保障，促进中药及其制剂的发展，见图1。endprint

2制剂与剂型方面影响中药制剂肝毒性的因素

21原材料对中药制剂肝毒性的影响

原料药中药材作为中药制剂过程中的第一环节，其质量直接决定着中药制剂的质量。中药材的质量与药材的基源、产地，品种，采收季节，炮制配伍，药材误用等因素均有关。如肝毒性中药淫羊藿因物种来源不同，所含成分种类也不同，朝鲜淫羊藿中淫羊藿苷含量较其他成分最高，粗毛淫羊藿中则朝藿定C含量最高[4]。王秀坤对不同产地千里光的急性毒性进行研究发现，5个产地千里光药材的毒性强弱为：河南千里光>江苏千里光>浙江千里光>广西千里光、湖北千里光[5]。罗益远等[6]通过对不同采收期何首乌中多元功效物质的动态积累分析得出二苯乙烯苷的含量11 月份最高；结合蒽醌的含量11—12月份最高；儿茶素的含量在9月份相对较高；11月份采收何首乌的综合质量优于其他采收期样品。在含大黄的中成药中，炮制与配伍可降低其肝毒性，对大黄及其不同炮制品产生肝毒性的强弱为：大黄>醋大黄>酒大黄>熟大黄>大黄炭[78]。广防己在临床有肝毒性的报道，若将其混作粉防己则会出现不可预知的肝毒性。以上因基源产地，品种，采收季节，炮制配伍等的不同，导致了同种中药材的有效或有毒成分含量不同。故若原料药材质量参差不齐、缺乏严格质量控制，在制成制剂时就容易造成肝毒性的产生[9]。因此应该警惕对中药材的鉴定，选用质量上乘的道地药材，遵守GAP规范进行严格的质量控制，把握好原料药这一关，从源头上降低中药制剂产品的肝毒性。

22制备工艺对中药制剂肝毒性的影响

221粉碎粉碎作为中药制剂的药材前处理环节，一定程度上影响着中药制剂产品的肝毒性。如朱砂主要含硫化汞，为具有肝毒性的矿物药，经“水飞”法这种特殊的粉碎方法粉碎后，可减轻其在研磨时产生的热变化和氧化降低可溶性汞的含量，从而降低毒性，便于制剂和服用。另外，对于含朱砂和雄黄的中药制剂，不同生产厂家采用水飞法的工艺规模和水平不同，造成朱砂所含的毒性大小也有所不同[10]。对朱砂产生毒性的原因虽众说纷纭，但可溶性汞盐被普遍认为是其毒性成分。乌日娜等[11]认为朱砂采用球磨加水飞法相比于水飞法不仅可以提高效率，又可以避免研磨引起HgS中汞的还原，使游离汞含量增高，从而降低汞的毒性。粉碎方法的不同影响到有毒药物毒性的大小。超微粉碎技术是粉碎工艺的一大进步，能够增加活性成分的溶出率，提高生物利用度。李志华等[12]通过研究雄黄常规粉体与超微粉体对小鼠的急性毒性实验发现，雄黄常规粉体与超微粉体均具有毒性，且雄黄制成超微粉体后，其急性毒性出现明显增强的现象。徐月红等[13]研究表明微粉化能促进制何首乌中脂溶性指标成分大黄素、大黄素甲醚的浸出，而水溶性指标成分二苯乙烯苷的溶出不受微粉化的影响。可见粉碎方法影响到中药制剂产品毒性的大小，临床或制剂中的粉碎方法改变时需要根据毒性大小适当调整药物剂量，避免药效作用太过而产生毒副作用。

222提取工艺对肝毒性的影响提取工艺直接影响着中药制剂的质量和临床安全有效，不同的提取方式对其毒性的表达有明显的影响，这已成为中药制剂的毒性特点之一[14]。传统的中药提取主要有水煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法和水蒸气蒸馏法等，其中水煎煮法最为常用，提取物中包含蛋白质、氨基酸、多糖等许多成分。现代的提取方式有超临界萃取、超微粉碎技术、膜分离提取等，多用乙醇做溶媒，提取物主要是脂肪酸类成分[15]，因此2种主要的提取方式所得提取物的化学成分不一致，导致活性成分谱的组成发生了较大改变，从而产生了潜在的毒性。以何首乌为例，Liang等[16]分别研究了生、制首乌的醇提物和水提物在体内对大鼠的肝毒性，发现毒性部位主要存在于两者的醇提物中。Lva 等[17]发现何首乌醇提物比水提物肝毒性更强，醇提物中大黄素8OD吡喃葡萄糖苷、大黄素甲醚8OD吡喃葡萄糖苷、大黄素和大黄素甲醚含量显著高于水提物，而这些蒽醌类成分是何首乌潜在的肝毒性成分。再如肝毒性中药柴胡，醇提物比水提物对小鼠产生的急性毒性大[18]。治疗原发性骨质疏松症的仙牛健骨颗粒含有以往认为无毒的组方补骨脂，若补骨脂的提取方法由传统的水提改为醇提则会产生严重的肝毒性，原因是醇提时具有肝毒性的香豆素类成分被富集。陈璐璐等[19]研究4种含苍耳子的复方颗粒中肝毒性成分苍术苷的含量时，对提取条件进行了优化并分别比较了不同提取方法（超声和回流），不同提取溶媒（50%甲醇、20%甲醇和纯水）和不同提取时间（05，1，2 h）苍术苷的提取效率，结果表明，采用20%甲醇超声提取1 h提取率最高。刘红杰等[20]采用水蒸气蒸馏法、超临界CO2萃取法、石油醚超声提取法和石油醚微波提取法4种不同的提取方法分别制备广东艾叶挥发油，并对不同提取方法制备的艾叶挥发油进行小鼠口服急性肝毒性实验，结果发现不同提取方法制备的艾叶挥发油急性肝毒性相差较大，水蒸气蒸馏法制备的揮发油毒性最大，其小分子萜类化合物和部分苯类化合物含量较高，可能是艾叶挥发油产生急性肝毒性的主要原因。由此可见，不同的提取工艺对中药制剂的肝毒性具有潜在的影响，采用合适的提取条件和提取方法能够有效地降低中药制剂肝毒性的风险。

223分离和纯化工艺对肝毒性的影响分离纯化技术改变了传统中药制剂“粗、大、黑”的特点。现代中药制剂中常见的分离纯化工艺主要包括大孔吸附树脂、膜分离、超滤、高速离心技术等，提高了有效成分的利用率，使得单位制剂内有效或有毒成分的浓度和含量增加，但在提高有效成分的利用率的基础上也增大了毒性成分的含量[21]，进行分离纯化时也可能因为相对分子质量较大而除去淀粉、糖类等大分子成分，丧失了其缓和药性和解毒的作用，可能导致肝毒性增加。在柴胡皂苷的分离纯化工艺中，乙醇洗脱物比水洗脱物对小鼠产生的急性毒性大；D101 型大孔树脂70%乙醇洗脱部位比AB8大孔树脂95%乙醇洗脱部位富集的柴胡皂苷量多，对小鼠产生的急性毒性作用更大[2223]。若中药注射剂在纯化工艺中对大分子物质去除不完全则产生的肝毒性问题更为突出。于风平等[24]通过总结得出超滤技术能够将残留在中药注射剂中的鞣质、蛋白质、黏液质、色素、淀粉等大分子化合物去除，提高中药注射剂的澄清度，有效去除中药注射剂中的大分子热原和过敏性物质，减少聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）的用量从而降低肝毒性，提高临床用药的安全性。中药的分离纯化提高了有效成分浓度，去除了杂质及部分有毒成分，在制剂产品的加工前期保证直接原料的安全，正确的分离纯化工艺能够很好地降低中药制剂的肝毒性[25]。endprint

23剂型对肝毒性的影响

剂型作为药物存在的一种方式，中药在不同剂型中显示的总体毒性各有不同。雷公藤本身具有肝毒性，但制成不同的剂型如雷公藤总苷片、雷公藤缓释片、雷公藤滴丸、雷公藤注射剂、膜剂、贴剂、软膏及糖浆等可以增加药物的施展性、溶解度和生物利用度，从而减少药材本身的毒副作用[26]。雷公藤甲素是雷公藤产生肝毒性的主要化学成分，有学者发现将雷公藤甲素包载于毒性较低、体内可降解且有良好生物相容性的固体脂质纳米粒（SLN）载体中，可降低雷公藤甲素对小鼠的脂质过氧化反应而显著降低雷公藤所致的肝损伤，提高疗效[27]。Wang等[28]研究发现，雷公藤透皮微乳药物释放系统（TMDDS）也可以有效降低其肝毒性。另外，有研究者[29]采用高分子载体普流尼克P105和薄膜法制备雷公藤胶束注射剂给小鼠静脉注射后发现，与直接注射雷公藤溶液相比，雷公藤在靶器官卵巢中的浓度显著提高，而在肝中的浓度却降低，在提高生物利用度的同时降低了毒副反应。再如复方清开灵注射液（含牛黄、珍珠母、板蓝根、水牛角、黄芩、栀子、金银花）因做成注射剂而提高了大鼠的最大耐受量，降低了栀子等单个药物的毒性[30]。因此剂型的不同会改变药物的作用性质和毒副作用，选择合理的剂型是保证中药制剂疗效的重要因素。

24给药途径对肝毒性的影响

给药途径不仅与药物剂型相对应，同一制剂若采用不同的给药方式对机体产生的肝毒性大小亦不同。王智勇等[31]采用口服、静注、肌注、鼻腔4种给药途径给予SD大鼠京尼平苷溶液1个月，考察不同给药途径下京尼平苷的肝脏毒性作用，结果发现口服组的毒性最大，鼻腔及肌注给药对大鼠产生的肝毒性最小。亚硫酸盐作为抗氧剂在注射剂中广泛使用，如氨基酸输液，静脉注射与口服给药相比，由亚硫酸盐导致的过敏反应发病快、病情严重。口服给药可在肠道吸收后经门静脉进入肝脏，被肝脏亚硫酸氧化酶氧化成无毒的硫酸盐由尿液排出体外，而静脉注射则绕过肝脏的解毒环节直接进入血液循环，对机体产生的肝毒性更强[32]。崔宏玉等[33]通过对中药注射剂的不良反应进行总结和分析发现，中药注射剂用药95%为静脉注射和肌肉注射，但从不良反应情况看，同一药物采用肌肉注射比静脉注射不良反应所占比例少且症状轻。说明给药途径的不同可能会增加中药制剂潜在肝毒性的风险，因此需要综合考虑不同给药途径的优劣，选择生物利用率比较高、对机体造成肝毒性小而又符合临床用药实际状况的给药途径。

25辅料对肝毒性的影响

辅料使得药物成型，但某些辅料的加入反而大大增加了制剂产生肝毒性的几率。有些辅料本身具有一定的毒副作用，如亚硫酸盐是一类广泛使用的口服制剂或注射剂中的抗氧剂，有文献表明微量的亚硫酸盐类辅料可使患者凝血酶原的时间延长，升高转氨酶，对肝功能产生严重损害，诱发肝细胞坏死[34]。如蒋朱明报道氨基酸输液中的亚硫酸盐对患者肝功能有影响，导致转氨酶升高，严重的有可能引起肝细胞坏死[35]。苯甲酸钠是一种用于内服液体药剂的防腐剂，用量过多会对人体肝脏产生危害，由肝脏代谢为马尿酸后随尿排出，增加了慢性肝病患者的肝脏负荷。辅料也可与主药组分间相互作用而产生肝毒性，在中药注射剂中尤为明显，如吐温80是注射剂和口服液体制剂的常用增溶剂和乳化剂，在银杏达莫注射液、醒脑静注射液、参麦注射液、参附注射液等中药注射剂中均广泛存在，可以消除注射液中的乳光使药液澄明，但文献报道它能增加中药注射剂产生的肝毒性[36]。另外，辅料的纯度也直接影响中药制剂的质量和安全性，辅料与中药制剂中的活性物质一起参与体内代谢过程，作为中药制剂的基础材料和重要组成部分，对中药制剂肝毒性的影响也是不容忽视的。

26储存运输对肝毒性的影响

多维质控体系中制剂成品的储运环节对于保证中药制剂的安全性具有重要意义。中药制剂的贮藏条件应符合药品标准规定的条件，避免高温、高湿、氧化、光照等不良因素对制剂产生的影响。要在密闭（封）、阴凉干燥（温度20 ℃以下，相对湿度65%～75%）的条件下贮藏，注射剂、滴眼剂、滴丸剂需要避光保存。特别是中药注射剂提倡现配现用，配制后存放注射剂时间过长pH会出现偏差而产生毒性[37]。包装、盛放材料不合格也易导致中药注射剂中引入异物、纤维等未滤除的物质而产生肝毒性等不良反应。中药刺五加注射液曾因在储存过程中染菌而被停止使用。由于制剂产品从原料、前处理、剂型、制备工艺到贮藏运输是个环环相扣的过程，任何一环出现问题最终都会影响终产品的质量与安全，可见储运过程也不容忽视。

3小结

课题组前期成功构建与应用了中药制剂产品的“多维结構过程动态质量控制技术体系”，即在中药“组分结构理论”的指导下，从有效性和安全性两方面出发，从处方筛选、药材选择到剂型选择，然后根据剂型特征，对药材进行前处理后，选择合适的制剂工艺，对制剂成品进行包装运输的一系列质量技术控制体系，实现了基于制剂与剂型特征的多维动态的质量控制。应用该质控体系基于“组分结构理论”已对丹参、消癌平注射液等实行了多维、动态的质量控制，从原材料、制剂工艺关键点、辅料质量安全、制剂质量安全等方面出发，降低了中药制剂的不良反应发生率，为中药制剂的质量控制提供了新思路[3840]。

肝毒性作为中药及其制剂不良反应的重要方面，包括固有型和特异质型，因此其影响因素众多。特异质型肝毒性还与机体的易感性等密切相关。本文主要对“多维结构过程动态质量控制技术体系”中制剂与剂型方面的因素进行了总结与分析，阐明了在此质控体系下影响中药制剂产生肝毒性的因素。在原料药方面，要尽量选择道地药材，基于其稳定有序的物质基础结构组成特征，借助中药指纹图谱对药材进行化学成分结构特征相似性分析，在药材的源头保证中药制剂的安全可控，降低其潜在肝毒性风险[39]。生产制备过程中的粉碎、提取、分离纯化等操作要同样进行组分结构相似性分析，对中药制剂进行杂质检查，按照特定结构来控制，以保证生产过程中的质量及稳定可控，最大程度上提高产品的安全系数[41]。最后，根据药物的性质选择适宜的剂型和给药方式，重视储运环节，防止有效成分的变化而产生毒性成分，合理配伍使用辅料并对其进行质量控制，以降低肝毒性的产生。endprint

“多维结构过程动态质量控制技术体系” 是对中药制剂从药材源头到制剂成品整个过程的控制，能够补充仅对终产品进行质量控制的不足，实现对多个中间环节因素的控制，提高制剂产品的稳定性，降低潜在肝毒性的风险[42]。基于该质控体系对影响制剂肝毒性的各种因素进行分析，包括原料药、剂型、给药途径、辅料、制备工艺、贮存运输等，真正实现了从原料到产品多方面、多环节的质量监控，体现了中药制剂整体性与科学控制的特点，是对中药制剂质控的创新性突破，为中药制剂的现代化提供了新思路。继承与发展该质控体系有利于减轻制剂产品肝毒性的产生，推动中药制剂向现代化和国际化发展。

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[责任编辑张宁宁]endprint