任 昊 黎荣克 王 刃

(大连市中心医院血管外科，辽宁 大连 116033)

血管内生物可吸收支架现状与挑战

任 昊*黎荣克 王 刃

(大连市中心医院血管外科，辽宁 大连 116033)

尽管目前介入用血管支架各类药物涂层技术较从前已经获得长足的进步，涂层支架的临床使用数量也远远超过裸支架，但远期疗效仍有待继续验证。无论何种药物涂层支架，当其被植入生物体内一段时间后，表面携带的功能药物涂层都会被生物体逐渐吸收而最终露出裸支架，带来晚期再狭窄及血栓的问题。因此，生物可吸收支架应运而生。由于其具有独特的可降解性，随着植入时间的延长而逐渐在生物体内被完全降解、吸收，最终代谢出体外；同时，血管自有的部分原始功能也得到一定恢复，如同从未被植入过支架一般。重点介绍国内外高分子聚合物、镁合金、纯铁、锌合金等几种不同材质的生物可吸收血管支架研究现状，并分析各材质可吸收支架现存的主要问题，希望对血管介入用生物可吸收支架的了解起到一定的作用。

生物可吸收；血管支架；可降解材料；动脉硬化；再狭窄

引言

动脉内支架植入术是目前临床上治疗动脉硬化闭塞性疾病的主要手段之一，通过在狭窄的动脉部位植入支架扩张并支撑，从而解决血管向远端组织供血不足等问题。当前临床上常用的支架有不可降解的金属支架、药物涂层支架以及可降解支架。金属支架在应用过程中作为“异物”永久性存留体内，激发了人体内的自我排异反应，晚期支架内部血栓形成等并发症会导致支架再狭窄，已成为影响临床效果的主要原因[1]。为了解决这个难题，研发人员不断改进支架的材料及其制作工艺，对支架表面进行改良，将膜材料缝制或将某些特殊成分附着在金属支架表面，形成一层膜样覆盖物或涂层，其涂层包括无机涂层、天然高分子涂层、合成高分子涂层和药物涂层等。这些不可降解的覆膜支架和涂层支架在一定程度上抑制了内膜增生，降低了再狭窄的发生率，为治疗带来了新的希望[2]。但随着治疗经验的积累，抗增殖药物在抑制内膜增生的同时，也导致了内皮化延迟的问题，因此仍然不能避免管腔极晚期血栓形成的问题[3- 4]。

随着材料学的发展，一种全新的治疗理念进入人们的大脑，利用可吸收材料制作的支架，在植入生物体初期，支撑病变部位血管壁，避免血管急性回弹，随着病变部位血管功能的逐步重建与自我修复，支架在4～6个月内逐渐被降解吸收，毫无残留，目前已在临床初步展开应用。本研究将对生物可吸收支架在心血管临床的研究进展做一综述。

1 生物可吸收支架应用的优势

一般而言，在支架植入人体6个月左右的时间内动脉重塑已完成，不再需要额外的支撑[5]，若因异物刺激导致持续炎症反应会造成内膜不断增生，因此产生支架内再狭窄，生物可吸收血管支架的诞生理论上可解决上述诸多问题。可吸收支架与非降解支架相比理论优势明显：首先，该支架可被生物体降解吸收，无晚期血栓困扰；其次，它不会作为异物长时间存在于生物体内，避免了炎症反应；再次，支架被完全降解后，病变部位血管的正常生理功能可以得到部分恢复与改善；最后，即使日后同一部位发生了血管壁二次狭窄，仍可进行支架的再次植入[6]，因此，生物可吸收支架的出现被誉为血管疾病介入治疗的第4次革命[2]。

2 生物可吸收支架

2.1 生物可吸收高分子聚合物支架

生物可吸收聚合物支架的材料大多是高分子材料，包括天然可降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降解高分子三类。目前以合成可降解高分子材质应用最为广泛，常见的有聚乳酸、聚己内酯、聚乙二醇等。这些材质的优点在于可以比较灵活地设计分子结构，通过发展共聚物、共混物得到不同性质的材料，目前已经被美国FDA批准植入人体。但是必须注意，植入材料的形状、大小、结晶度和分子量都会影响材料的降解时间[7]。研究最为广泛、生物相容性和力学性能都较好的材料是聚乳酸和聚乙交酯系列材料，其降解一般是由酯键水解引起，随后被巨噬细胞吞噬和降解，进入三羧酸循环并最终代谢成水和二氧化碳。材料的降解速度与其分子量、亲水性、以及体液酸碱度有密切关联。乳酸单体按照旋光性的不同分为左旋(-L)和右旋(-D)两种，由于人体内天然存在的都是左旋结构，故基于相容性考虑一般都选用左旋聚乳酸作为植入材料。单一的左旋乳酸聚合物结晶度较高，降解慢、强度高。在聚合时加入右旋单体可以降低结晶度，加快降解，实现对材料性能的调节。聚乙交酯由乙交酯共聚而成，比较乳酸而言，乙交酯亲水性较好，降解比较快。乳酸和乙交酯共聚物是聚乳酸- 羟基乙酸共聚物，随着乙交酯的增多，材料规整性下降，结晶度降低，亲水性增强，降解加快[8]。

Stack等首次尝试采用具有可吸收性、自膨胀的聚乳酸材料，制备血管内支架，动物试验证实可以明显地减少支架植入后再狭窄的发生[9]。但随后他们在猪的冠状动脉中使用这种支架，发现血管壁有轻度的炎症反应[10]。其他的聚合物包括聚乙醇酸、聚己酸内酯、聚羟基丁酸戊酯等高分子聚合物，在植入猪的血管后均发现早期血管壁局部有明显的炎症反应、平滑肌细胞增殖。这些不良反应主要与支架的聚合物材料、降解产物或支架的几何形状有关[11]。

随后研究人员采用高分子聚乳酸材料(相对分子质量321 ku)制作可吸收支架，在动物实验中发现局部血管壁的炎症反应较前明显减轻，从而解决了早期使用低分子量(80 ku)聚乳酸制作的支架引起内膜炎性增生的问题[12- 13]。

聚合物支架最大的不足就是其机械特性。与金属永久支架相比，聚合物支架不能保证有同样的支撑力，并且更容易弹性回缩，同时支架材料相对松散，限制了其在小血管的应用[14]。另外，聚合物支架为了达到和金属支架相近的支撑力，支架丝必然更为粗大，这样就会带来阻碍血流和内皮化延迟的缺点[15]。目前在欧美上市的三款可吸收支架(见表1)其制造材料均为左旋聚乳酸，位于胸腔内、不受外力压迫的冠脉，其应用初步结果尚可，但因解剖结构因素，下肢部位长期受压，对支架力学要求极高，故Igaki- Tamai Stent在临床应用中效果并不理想，这里应注意此款支架并没有涂覆抗增殖药物，可能也是造成其结果不理想的原因之一。

2.2 镁合金支架

镁合金是最早被用于研制可吸收血管支架的金属材料[16- 18]，也是目前研究最多且唯一被植入人体的可吸收支架用金属，其具有很低的标准电极电位，在含有氯离子的人体血液中容易反应生成体内正常的、有抗栓塞、抗心律失常以及抗增生作用的镁离子，副产物为氢气，生成的镁离子容易被周围的组织吸收或通过尿液排出体外，因此镁合金可以在人体内被完全降解。

目前国外的研究显示：镁合金支架最有利的一面是其与血管壁具有良好的一致性，支架植入数月后，动脉能够恢复到原来的形状和生理特性。与聚合物支架相比，镁合金支架具有以下特点：一是径向支撑力好，有实验表明：同样规格的可吸收血管支架，镁合金支架的径向支撑力为聚合物支架的1.5～3.0倍；二是血管壁覆盖面积小，更有利于血液的流动和血管自有功能的恢复；三是支架与血管壁的契合度更高，不易产生类似聚合物支架的局部疲软和塌陷；四是植入过程易于控制，镁合金支架与其他金属支架类似，其X射线显影性使得支架植入过程可视、准确。因此这些成为了镁合金支架优于大多数刚性聚合物支架的主要优势[19- 20]。

由于镁金属在人体内会很快降解，所以人们采用加入其他金属使其成为合金来减慢分解的方法，Heublein等首先选用镁合金AE- 21作为金属可吸收支架材料，AE- 21是一种特定的镁合金，其主要成分除了镁以外还包括2%铝和1%稀有金属，不仅具有类似金属支架的机械性能，还具有血管移植物所需的降解性能[21]。WE- 43(93%镁，7%其他金属/按重量计算)也是一种常用的制造血管支架的镁合金，但早期由百多力公司制造的AMS- 1和AMS- 2镁合金支架，仍然存在降解速度过快而不能满足支撑力的问题，研究者为了进一步减慢降解速度，在支架丝表面添加聚合物涂层(聚乳酸- 羟基乙酸共聚物，左旋聚乳酸)，这样就延长了有效支撑时间，同时涂层能作为抗增殖药物的载体，防止血管内膜增生，如改进后的DREAMS- 2镁合金可吸收支架表面附着西罗莫司洗脱涂层取得了较为可靠的效果，目前正在进一步研究中[22]。

2.3 生物可吸收铁支架

由于镁合金血管支架存在着在生物体内降解速率过快而不易维持有效支撑血管壁的作用，以及表层药物控释时间的问题，从而使纯铁支架进入了研发人员的视线。纯铁血管支架的铁含量高于99.5%，支架降解的主要产物为铁离子。铁是人体必需的微量元素，人体内铁的总量约4～5 g，是血红蛋白的重要组成部分；同时，铁元素在催化促进β- 胡萝卜素转化为维生素A、嘌呤与胶原的合成、抗体的产生、脂类从血液中转运以及药物在肝脏的解毒等起着关键的作用。纯铁作为血管支架的制备材料可以极大地延长其在生物体内的降解时间，其生物体内有效作用时间较镁合金支架提高了数倍，并且纯铁支架的生物和力学相容性也更加优异，同时降解产物对人体安全[22]。有研究者在可降解纯铁支架表面涂覆抗增生的紫杉醇涂层，该涂层可以有效抑制支架植入生物体后产生的组织增生[17- 18]，提高支架生物性能。

2001年，Peuster 等首先研究了金属铁支架在血管内的应用，他们以纯铁(铁含量>99.8%)为原料，采用激光雕刻方法，制成与临床上使用的金属支架形状相似的易腐蚀性支架(PUVA- Asl6)，支架植入到16只新西兰兔的降主动脉处[23]。结果在6～18个月内没有血栓并发症，无不良事件发生，病理检查证实局部血管壁无炎症反应，平滑肌细胞无明显增殖。该研究初步证实可吸收铁支架具有良好的应用前景。2006年，另一项研究尝试使用纯铁制作人体外周血管支架(直径6～12 mm)的可行性，植入小型猪主动脉并观察至360天，以同时植入316L不锈钢支架作为对照，结果显示，在316L不锈钢和铁支架之间内膜增殖没有差别，也没有观察到铁超负荷或铁相关的组织、器官毒性的迹象，得出结论：铁是用于生产大尺寸可降解支架的合适的金属。然而，支架在随访期间没有完全降解，因此，设计合适的铁合金以调整降解速率是下一步研究的方向[24]。

目前，纯铁可吸收支架的研究主要包括以下内容：一是支架降解速率的控制，可吸收支架在生物体内的服役时间在6个月左右较为合适，服役时间过短(或称降解快)不能达到应有的治疗效果，服役时间过长(或称降解慢)又阻碍了血管自有功能的恢复，同时增加了血管发生再狭窄的风险。二是支架抗磁性研究。众所周知，纯铁极易受到磁场的影响，在外界磁场的作用下，纯铁支架可能产生血管内游动、移位，植入纯铁支架的患者不能进行核磁共振成像检查，否则可能产生严重的后果。三是纯铁支架力学性能的改善。纯铁的塑性、韧性较好而强度、硬度不佳，研究者尝试从材料学角度出发，添加其他元素，或通过加工、热处理等手段使得晶粒细化从而提高支架的强度和硬度，使支架性能更满足应用要求。

2.4 锌合金支架

目前，仍有学者对镁合金支架降解速率过快、及过程中氢气的释放造成细胞毒性和全身毒性等表示担心[5]。另外，纯铁支架在体内的降解实际上是一个腐蚀的过程，有学者提出其代谢过程局部积累了大量腐蚀产物，如氧化铁是不容易降解的，对临近细胞会产生排斥作用，且排泄或代谢的速率较慢，影响了血管功能的恢复[25]。因此，2013年提出了锌合金支架的概念[26]。锌也是人体必需的元素之一，它参与DNA的复制，并在细胞凋亡的调控和一些酶的激活中起关键作用，锌的膳食推荐量男性为11 mg/d和女性8 mg/d，而摄入锌的半数致死量为27 g，说明锌的毒性很低。纯锌本身较软，拉伸强度差，但加入少量其他金属成为合金后，其表现出的延展性、强度、耐腐蚀性等特点均很适合制造完全生物可吸收支架，如前面所讨论的，纯镁的天然腐蚀速率为数百微米/年，而相同环境下，高纯度锌为几十微米/年[26]。

Bowen等首先进行了动物体内组织相容性试验，将高纯度(99.99%)的锌丝植入大鼠动脉腔内，数周后取出，观察金属丝表面有少量血栓附着，动脉管壁没有明显炎症反应，观察至6个月，金属丝表面被完整内皮化，管壁没有明显平滑肌细胞增生且管腔通畅[27]。

Mostaed等采用热熔的方式将镁按照0.15%、0.5%、1%、3%的比例加入锌中制成锌- 镁合金，将铝按照0.5%、1%的比例加入锌中制成锌- 铝合金，并统一塑形成外径为4 mm，内径为1.5 mm圆筒状，而后激光雕刻制作支架，在对这些锌合金支架的力学性能、降解速率、降解机制进行了体外试验后，认为加入0.5%镁混合成的锌- 镁合金或许是制造可吸收血管支架合适的材料[28]。

锌合金支架存在的问题：首先，与镁合金支架相似，还没有较理想的用于制造支架的合金材料，达到支撑力与降解时间相协调以满足合适的服役时间；其次，锌合金支架降解产物局部浓度过高，对周围组织是否真的不产生毒性反应还没有被验证；最后，降解速率的测量和降解机制的研究在动物体内还有待进一步探索。

3 存在问题及前景

目前生物可吸收支架存在的主要问题如下 ：一是制作出能够与血管壁相容、不引起明显炎症反应、降低再狭窄程度的生物可吸收支架十分困难；二是目前临床应用经验较少，远期预后有待评估，影响了其推广应用；三是目前尚不明确在病变血管中支架需要保持多长时间的结构稳定；四是因不同患者的体质不同，支架在体内的代谢时间尚不确定，对于部分血管迅速再狭窄的患者，植入的可吸收支架可能会影响后期的外科手术治疗；五是局部腔内可吸收植入物的生物相容性和生物反应性的短期、长期疗效尚待评估。理论上讲生物可吸收支架能够提供更好的物理修复、局部血管顺应性重建、短期有限度的纵向放射性加固能力以及远期正性重建血管的能力，但是目前临床上的应用报告较少，其远期疗效还需要大量的临床研究证实[29]。

但随着各个领域可吸收支架的动物试验和前期临床的不断开展，可吸收支架技术必将随着时间的推移越来越成熟而最终获得广泛的临床应用，目前已进入人体试验阶段的支架信息见表1[30- 31]。因此，今后的研究方向将主要集中在以下方面：一是目前支架材料要被赋予更多的生物学活性，需要通过改善支架材料表面性能或者涂覆生物活性高分子实现。而更复杂的生物学性能，如抑制内膜增生、抗平滑肌增生和迁移、抗菌等，需要用支架携带药物来实现。二是可吸收支架目前的药物涂层技术仍然不能令人满意，应该开发释放时间更长、速度更均匀的药物缓释体系，较金属支架涂层而言，能携带更多的药物，以达到更长的释放时间。三是目前可降解材料的成型方法需要用有机溶剂或者高温熔融，这明显不利于保持药物活性，因此合理的药物携带方式还有待研究。四是同时可降解材料的力学性能较差，也需要更合理的材料分子设计来提高物理性能。五是可吸收支架同时还为局部药物输送和转基因及局部放射治疗提供了可能，这也为有些不在永久性支架治疗范围以内的疾病如癌症提供了新的疗法和药物载体，从而使药物作用更具有靶向性。

4 结论

生物可吸收支架具有更为优秀的生物相容性，避免了金属支架植入对人体产生长期异物影响，有完全可吸收性、对人体无明显副作用的优点，具有广阔的应用前景和很大的临床应用潜力，在今后相当长的时期内将是支架相关学科的重要研究方向。

[1] Zhang Jing. Stent thrombosis in patients with coronary artery disease treated with biodegradable polymer drug- eluting stents: an update meta- analysis[J]. Int Heart J, 2014, 55(3):213- 218.

[2] Onuma Y, Serruys PW. Bioresorbable scaffold: the advent of a new era in percutaneous coronary and peripheral revascularization?[J] Circulation, 2011, 123(7):779- 797.

[3] Giustino G, Baber U, Sartori S, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after drug- eluting stent implantation: a systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials [J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(13):1298- 1310.

[4] Ribeiro EE, Campos CM, Ribeiro HB, et al．First- in- man randomised comparison of a novel sirolimus- eluting stent with abluminal biodegradable polymer and thin- strut cobalt- chromium alloy: INSPIRON- I trial [J]. Euro Intervention, 2014, 9(12):1380- 1384.

[5] Waksman R, Pakala R, Kuchulakanti PK, et al. Safety and efficacy of bioabsorbable magnesium alloy stents in porcine coronary arteries [J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2006, 68(4):607- 617.

[6] Stefanini GG, Taniwaki M, Windecker S. Coronary stents: Novel developments [J]. Heart, 2014, 100(13):1051- 1061.

[7] Alexy RD, Levi DS. Materials and manufacturing technologies available for production of a pediatric bioabsorbable stent [J]. Biomed Res Int, 2013, 2013:137985.

[8] Vroman I, Tighzert L. Biodegradable polymers [J]. Materials, 2009, 2(2):307- 344.

[9] Stack RS, Califf RM, Phillips HR, et al．Interventional cardiac catheterization at Duke Medical Center[J]．Am J Cardiol, 1988, 62(10 Pt 2):3F- 24F.

[10] van der Giessen WJ, Lincoff AM, Schwartz RS, et al．Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbiodegradable polymers in porcine coronary arteries [J]. Circulation, 1996, 94(7):1690- 1697.

[11] Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery [J]. Br Med Bull, 2001, 59:227- 248.

[12] Asplund B, Sperens J, Mathisen T, et al．Effects of hydrolysis on a new biodegradable co- polymer [J]. J Biomater Sci Polym Ed, 2006, 17(6):615- 630.

[13] Lincoff AM, Furst JG, Ellis SG, et al. Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary injury model[J]. J Am Coll Cardiol, 1997, 29(4):808- 816.

[14] Ruef J, Hofmann M, Haase J. Endovascular interventions in iliac and infrainguinal occlusive artery disease[J]. J Interv Cardiol, 2004, 17(6):427- 435.

[15] Foin N, Gutiérrez- Chico JL, Nakatani S, et al. Incomplete stent apposition causes high shear flow disturbances and delay in neointimal coverage as a function of strut to wall detachment distance: implications for the management of incomplete stent apposition[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2014, 7(2):180- 189.

[16] Bosiers M, Peeters P, D’Archambeau O, et al. AMS INSIGHT—absorbable metal stent implantation for treatment of below- the- knee critical limb ischemia: 6- month analysis[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2009, 32(3):424- 435.

[17] Zartner P, Cesnjevar R, Singer H, et al．First successful implantation of a biodegradable metal stent into the left pulmonary artery of a preterm baby[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2005, 66(4):590- 594.

[18] Schranz D, Zartner P, Michel- Behnke I, et al．Bioabsorbable metal stents for percutaneous treatment of critical recoarctation of the aorta in a newborn[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2006, 67(5):671- 673.

[19] Waksman R, Pakala R, Kuchulakanti PK, et al．Safety and efficacy of bioabsorbable magnesium alloy stents in porcine coronary arteries[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2006, 68(4):607- 617.

[20] BaoLin G, Ma PX. Synthetic biodegradable functional polymers for tissue engineering: A brief review [J]. Sci China Chem, 2014, 57(4):490- 500.

[21] Heublein B, Rohde R, Kaese V, et al. Biocorrosion of magnesium alloys: a new principle in cardiovascular implant technology? [J] Heart, 2003, 89(6):651- 656.

[22] Moravei M, Mantovani D. Biodegradable metals for cardiovascular stent application: interests and new opportunities [J]. Int J Mol Sci, 2011, 12(7):4250- 4270.

[23] Peuster M, Wohlsein P, Brügmann M, et al. A novel approach to temporary stenting: degradable cardiovascular stents produced from corrodible metal- results 6- 18 months after implantation into New Zealand white rabbits [J]. Heart, 2001, 86(5):563- 569.

[24] Peuster M, Hesse C, Schloo T, et al. Long- term biocompatibility of a corrodible peripheral iron stent in the porcine descending aorta [J]. Biomaterials, 2006, 27(28):4955- 4962.

[25] Pierson D, Edick J, Tauscher A, et al. A simplified in vivo approach for evaluating the bioabsorbable behavior of candidate stent materials [J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 2012, 100(1):58- 67.

[26] Bowen PK, Drelich J, Goldman J. Zinc exhibits ideal physiological corrosion behavior for bioabsorbable stents [J]. Adv Mater, 2013, 25(18):2577- 2582.

[27] Bowen PK, Guillory RJ 2nd, Shearier ER, et al. Metallic zinc exhibits optimal biocompatibility for bioabsorbable endovascular stents[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl, 2015, 56:467- 472.

[28] Mostaed E, Sikora- Jasinska M, Mostaed A, et al. Novel Zn- based alloys for biodegradable stent applications: Design, development and in vitro degradation[J]. J Mech Behav Biomed Mater, 2016, 60:581- 602.

[29] Natsuaki M, Kozuma K, Morimoto T, et al. Two- year outcome of a randomized trial comparing second- generation drug- eluting stents using biodegradable or durable polymer[J]．JAMA, 2014, 311(20):2125- 2127.

[30] Foin N, Lee RD, Torii R, et al. Impact of stent strut design in metallic stents and biodegradable scaffolds [J]. Int J Cardiol, 2014, 177(3):800- 808.

[31] Boland EL, Shine R, Kelly N, et al. A Review of Material Degradation Modelling for the Analysis and Design of Bioabsorbable Stents [J]. Ann Biomed Eng, 2016, 44(2):341- 356.

Progress and Challenges of Bioresorbable Vascular Scaffolds

Ren Hao*Li Rongke Wang Ren

(Department of Vascular Surgery, Dalian Municipal Central Hospital, Dalian 116033, Liaoning, China)

Although drug- coating technologies have made stent achieve a great progress, and the application of drug- coating stents is more than that of non- drug coating stents in clinical application. However, the long- term efficacy still required further observation and verification. Regardless of what types of drug- coating stents, when the stent was implanted in the body for a long time, the drug coating would be gradually absorbed and the bare stent was exposed to the blood and the vein wall, therefore, the problems of the non- drug coating stents can not be completely solved. Bioresorbable stents are different from the non- degradable stents, they can be degraded when implanted in the human body. After a period of time, it is degraded completely and excreted. This paper not only described various bioresorbable stents, including polymer, magnesium alloy, pure iron, zn- alloy, but also analyzed existing problems, aiming to make a contribution to the development and application of bioresorbable stents.

bioresorption; vascular scaffold; biodegradable materials; arteriosclerosis; restenosis

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.014

2016-07-27， 录用日期:2016-12-06

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0354- 06

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: xfhy551602@aliyun.com