湛 萍 李晨曦 王志刚 张正国 彭 屹

(中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京 100005)

直立倾斜引起的心率和血压的耦合性变化分析

湛 萍 李晨曦 王志刚 张正国 彭 屹#*

(中国医学科学院基础医学研究所，北京协和医学院基础学院，北京 100005)

从动态和稳态两个视角，研究直立倾斜(HUT)引起体位改变前后以及不同速度改变体位过程中RR间期(RRI)与收缩压(SBP)间耦合性的变化。所用数据来自PhsioNet发布的体位变化所引起的生理响应数据库(PRCP)，含有10位健康受试者(5男5女)在HUT过程中记录的连续心电和动脉血压信号。慢速体位变化(ST)和快速体位(RT)变化分别为在50和2 s之间从水平仰卧升至75°倾斜。提取逐拍RRI和SBP数据后，运用交叉时频分析和信息分解方法，结合时域和短时分形指数(α1)，进行RRI和SBP时间序列的联合分析。信息分解分析结果表明，所有的显著差异集中在压力反射导致心率变化的后向反馈回路(SBP→RRI)，ST后心率的可预测性较平卧时显著增高(0.416±0.067vs0.626±0.127)，压力反射支路的SBP- RRI耦合性升高。而在RRI→SBP方向，HUT对其几乎没有影响。ST和RT之前，所有的同类指标相比均无显著差异。ST和RT之后的稳态，虽然RRI无显著差异，但较之ST之后，RT之后RRI的变异系数显著升高(0.054±0.014vs0.074±0.027)，α1显著降低(1.45±0.25vs1.28±0.27)。同时，交叉时频分析结果揭示了ST和RT过程中自主神经不同的动态反应行为。研究证明了信息分解方法的有效性，可明确区分心率与血压相互作用时的前向反馈和后向反馈的主导因果方向，而且可反映HUT前后信号可预测性的变化。

心率；血压；交叉时频分析；信息分解；自主神经系统

引言

心率(heart rate, HR)和血压(blood pressure, BP)是心血管生理系统中两个重要的生理信号, 两者之间的相互作用存在前反馈和后反馈两条回路。HR对于BP的影响通过前反馈回路发挥作用。生理条件下，HR通过舒张径流以及Starling定律影响收缩压[1- 2]。压力反射导致的BP对于HR的作用路径称为后反馈回路。当压力反射器感知到一个既定的BP变化时，就会产生一种压力反射驱动的HR变化，并且这种关系决定了压力反射敏感性(baroflex sensitivity, BRS)的值。这两种主要机制决定了心血管系统的稳态[3- 4]。HR与BP之间是一种闭环的相互作用。对于存在复杂调节机制的心血管系统，人们越来越有兴趣了解不同的生理状态，以及生理与病理状态之间多信号耦合在调节机制上的改变。

通常系统之间的耦合同时包含线性和非线性两个方面，而且可以说复杂的心血管调节机制更有可能多具非线性特征。此外，由于前反馈回路和后反馈回路的存在，在HR和BP两者相互作用的分析中存在方向性问题。

传统的线性分析方法包括时域的交叉相关，频域的交叉谱密度或相关分析，交叉时频分析等[5- 7]，这些方法不具方向性。Faes等提出有向性的交叉谱分析方法，揭示了神经性晕厥患者安静态BRS的降低以及HR调节对BP变化延迟增加，得到传统的交叉谱分析没有发现的结果。

非线性动力学和信息理论的进步，给多变量时间序列间的信息传递研究提供了方法。信息域分析如条件熵、传递熵等[8- 9]，以及在此基础上发展的可预测性改善分析[10- 11]，量化不同生理信号间相互作用时直接和间接耦合关系，以及方向性(驱动- 响应关系)。包含方向性信息的相互作用可以通过Granger 因果性分析测量。因果性意味着如果第一个时间序列与第二个时间序列具有因果关系，则有关第一个时间序列过去的知识对于预测第二个时间序列未来值是有用的[12- 13]，即除了被预测序列之外，增加另一序列后被预测序列的预测误差减小，或者说可预测性升高。Widjaja等[14]运用信息动力学评估心率变异性(heart rate variability, HRV)中的信息存储和内在信息，以及从呼吸到HRV的信息传递和交叉信息，评估脑力劳动中心脏与呼吸的耦合性。非线性方法的提出不仅起到了与线性方法互补的作用，有时甚至更为适合捕捉时间序列间的相互作用，同时也提示，多种方法的联合运用有助于得到更全面的信息。

在探究BP对HR的后反馈调控效应，即压力反射调节时，大多以收缩压(systolic pressure， SBP)作为BP的时间序列[1- 2,5,7]。本研究以短时分析为基础，联合时域、时频分析、非线性分析和信息分解方法，从动态和稳态两个角度，分析被动直立倾斜(head- up tilt, HUT)过程中，特别是以不同速度进行体位变化过程中引起的心率和血压之间耦合性的变化，以及它与自主神经调节的关系。

1 材料与方法

1.1 数据来源

数据源为PhsioNet2016年2月发布的体位变化所引起的生理响数据库Physiologic Response to Changes in Posture (PRCP, http://www.physionet.org/physiobank/database/prcp/)。同步记录HUT过程中10位健康受试者(5男5女)的逐拍心电和血压信号，采样频率为250 Hz。受试者的年龄为(28.7±1.2)岁，身高为(172.8±4.0) cm，体重为(70.6±4.5) kg。受试者在HUT实验过程中，经历3种共6次体位变化。2次慢速体位变化(ST，50 s之间从水平仰卧升至75°倾斜)、2次快速体位变化(RT，2 s之间从水平仰卧升至75°倾斜)、2次站立。每次上述体位变化后持续3 min后，以同样的速度恢复至水平仰卧，休息约5 min后进行下一次体位改变。每位受试者不同种类体位变化的顺序是随机的。

随机选取每位受试一次ST和RT开始前3 min的数据作为基态(S1)。对于RT，根据文献[15], 该种改变后的瞬态不少于20 s。取HUT开始上升后的20 s到下降初始点的数据作为体位变化后(S2，约3 min)的分析数据，恢复平卧20 s后的3 min数据作为体位恢复后(S3)的分析数据。对于ST，HUT开始上升后的1 min到下降初始点的数据作为体位变化后(S2，约3 min)的分析数据，恢复平卧10 s后的3 min数据作为体位恢复后(S3)的分析数据。S1和S3可能有部分重叠。

PhysioToolkit中提供一种数据处理软件工具包WFDB (http://www.physionet.org/physiotools/ wfdb. shtml)。首先，在DOS界面下运行WFDB中的rdsamp命令，提取PRCP数据库中10个受试者的完整ECG和BP以及倾斜角度和时间的序列，并将其转换成*.txt格式的文件。随后，利用文献[16]的方法进行R波检测和去异位心拍操作，得到RR间期(RRI, HR的倒数)时间序列。SBP是通过检测每一心拍间期中BP信号的波峰值得到的。由于实验记录过程中可能存在干扰，使得波形出现异常，因此需要去除可能出现的极端异常值(如设置SBP的正常值范围为80～160 mmHg)，与之相应的RRI也同样舍去。

在去除异位心拍和异位SBP后，对两信号进行插值重采样处理。本研究采用8Hz的重采样频率分别对已配对的RRI和SBP信号进行三阶样条插值[17]，得到用于时频分析和信息论分析的RRI和SBP时间序列。

1.2 分析方法

选用时域、去趋势波动分析、时频分析和信息分解等方法。时域采用变异系数评价RRI和SBP时间序列的波动性，短时分形指数(α1)用于衡量动力学分形特性、交叉时频分析用于评估HUT实验过程中压力敏感性等指标的动态变化特征，通过基于信息分解得到的预测性指标PI进行有向性分析。从线性和非线性两个角度衡量体位变化给心率和血压之间相互关系带来的影响。

1.2.1 去趋势波动分析

利用去趋势波动分析(detrended fluctuation analysis, DFA)评价心血管时间序列的自相似性[18- 19]。

(1)

将序列y(k)分成互不重合长度为n的若干个子序列，并在每个子序列中通过线性最小方差法获得其趋势yn(k)，然后计算波动函数F(n)，有

(2)

1.2.2 交叉时频分析

平滑伪Wigner- Ville分布(smoothed pseudo- Wigner- Ville distribution, SPWVD)是时频分析中一种重要的方法，具有时频聚散性好、分辨率高的优点，成为时频分析中最常用的方法之一。单信号x(t)的SPWVD可定义[17]为

(3)

在计算RRI的时频功率谱时，时域平滑窗选用窗宽点数为1 024的Hamming窗，频域平滑窗选用窗宽点数为128的Hamming窗，长度为频率总长度(0.5 Hz)的1/8。对于每一个时间t，分别计算低频段(low frequency, LF, 0.04～0.15 Hz)和高频段(high frequency, HF, 0.15～0.40 Hz)内的功率谱总和，以LF/HF随时间的变化表示交感神经和迷走神经相互作用的走势。

对于信号x和y而言，两者的交叉时频谱Sxy可以用SPWVD来估计，定义[7]为

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

式中，B表示LF或HF频带，ΩB表示特定的时频域。

在ΩB内，相干函数的值是有统计意义的，并且BP信号变化超前于相应的RRI信号变化以消除前反馈方向的贡献。因此，如果某一时刻的LF或HF段内的值都无法同时满足这两个条件，那么该时间点上的BRS值是缺失的。

1.2.3 信息分解

(9)

在信息动力学中，耦合系统的时间演化，可以通过将指定目标系统的预测信息分解成存储在系统内的信息和传递到该系统的信息来研究。故预测信息PIY可分解为

(10)

PIY=SY+TX→Y

(11)

(12)

PIY=CX→Y+SY|X

(13)

1.5 统计分析

所有指标的计算结果均采用均值±标准差的方式表示。HUT不同状态(如S1和S2、S1和S3)、ST和RT以及两个方向(SBP→RRI和RRI→SBP)上相应指标的差异性采用Wilcoxon秩和检验(Wilcoxon rank sum test)分析得出。

统计分析采用SPSS 19.0(SPSS Inc., Chicago, USA)，P<0.05时认为被检验指标间存在显著性差异。

2 结果

就RRI和SBP的相互作用，从3个方面进行结果呈现，包括ST前后稳态对比、不同体位变化速度(ST和RT)后的稳态对比、体位变化过程中的动态分析。

2.1 ST前后心率血压及其耦合性

表1反映了平卧(S1)、HUT期(S2)、恢复平卧后(S3)等3个状态的参数对比。由表1可见，血压水平在3个状态中始终保持稳定，而RRI在S2时显著降低，显然是为了保持血压水平的稳定。同时可见，ST后RRI和SBP的变异系数(CV)在自主神经状态变化时保持不变，说明正常生理调节中心血管参数平稳性的保持。在LF和HF频段，S2中压力敏感性这一与迷走神经活性密切相关的BRS显著下降，与此种状态下迷走神经退行表现一致。但以γ表示的两者的相关性则无显著变化。

表1 不同状态下血压与心率的时域分析与交叉时频分析结果Tab.1 Results of time- domainand time- frequency analysis of SBP and HR under different HUT states

注：a为P<0.05,S1vsS2;b为P<0.05,RT的S2vsST的S2。

Note:a:P<0.05, S1vsS2;b:P<0.05, S2 of RTvsS2 of ST.

而由HUT导致的交感神经状态变化，也导致心率和血压之间的耦合关系发生变化。由表2的信息分解结果可见，所有的显著差异集中在SBP→RRI方向，即压力反射导致心率变化这一后反馈回路的作用，表现为心率的可预测性显著增高，TSBP→RRI和SRRI|SBP均显著升高，SBP和RRI的过去对RRI的现在均提供了更多信息。而在RRI→SBP方向，HUT对其几乎没有影响。S1和S3中，该方向的指标显著高于SBP→RRI方向的同类指标，说明了在仰卧状态，RRI→SBP方向即前向反馈占主导。

表2 ST和RT状态下血压与心率的信息分解分析结果Tab.2 Results of information decomposition analysis under ST and RT states

注：a为P<0.05,S1vsS2；b为P<0.05,SBP→RRIvsRRI→SBP。

Note:a:P<0.05, S1vsS2；b:P<0.05, SBP→RRIvsRRI→SBP.

2.2 体位变化速度的影响

从表1还可得知ST和RT后RRI和SBP时间序列的行为差异。在ST和RT之前的稳态，所有的同类指标相比均无显著差异，ST和RT之后的稳态，虽然RRI无显著差异，但RRI的变异系数有显著差异(0.054±0.014vs0.074±0.027)，RT使其后稳态的RRI变异系数增大。这种变化在α1的对比中也表现出显著差异(1.45±0.25vs1.28±0.27)，表现为RT后的α1显著低于ST之后的值，在同样的恢复期内信号的相似度降低。信息分解分析中，RT与ST情况类似，在RRI→SBP方向，HUT对其几乎没有影响；在SBP→RRI方向，PIRRI有升高趋势，但无统计学差异。也就是说,RT需要更多的恢复时间。

2.3 动态分析

图1为ST和RT进行时BRS的动态变化。在代表迷走神经活动的HF段，ST时前20～30 s，BRS几乎不变，当倾斜角抬高到一定角度后，BRS几乎呈直线下降，角度抬升至75°后保持在低位，在经历从75°到平仰卧的过程中几乎呈直线上升，然后保持一个高位。对于RT来说，BRS几乎是阶跃式下降和上升，反映了迷走神经对于RT的快速响应。虽然以表1中γLF平均值表征的HR和SBP的耦合性在不同体位变化速度的前后没有表现出明显区别，但从时频曲线上可以看出，γ在ST和RT之后的变化行为是不同的，特别表现在γHF上。如图2(a)中所示，在ST开始后，γHF几乎没有明显变化，但是到约130 s时，γHF存在一个V型现象，先快速下降又快速回升。从图3可见，在此期间，LF/HF无明显波动，在V型的谷点附近，血压和RRI均有波动，随后趋于平稳。而对于 RT这样一个强刺激，其后的γHF一直波动较大。从图3可见，RT后的几十秒，γHF迅速下降，RRI直线下降(HR直线上升)，BRS迅速下降，而LF/HF基本保持不变。其后，LF/HF上升，呈交感神经占优势的趋势，SBP整体水平升高，但波动性增大。之后，LF/HF回落，血压、心率趋于稳定。

图1 HUT进行时BRS的变化进程(左为LF，右为HF；图中黑色线为10个样本的平均值)。(a) ST; (b) RTFig.1 Time evolution of BRS during HUT (The left is LF, the right is HF; The light lines represent the BRS of all the subjects, the blacklines represent the average values). (a) ST; (b) RT

图2 HUT进行时γ的变化进程(左为LF，右为HF；图中黑色线为10个样本的平均值)。(a) ST; (b) RTFig. 2 Time evolution of γ during HUT (The left is LF, the right is HF; The light lines represent the coherence of all the subjects, the black lines represent the average values). (a) ST; (b) RT

图3 ST和RT实验中一受试者交叉时频分析参数随时间的变化。(a) SBP；(b) RRI；(c) LF/HF; (d) γLF; (e) γHF; (f)BRSLF; (g) BRSHFFig.3 Time evolution of the indexes by cross time- frequency analysis from one subject under ST and RT states. (a) SBP；(b) RRI；(c) LF/HF; (d) γLF; (e) γHF; (f)BRSLF; (g) BRSHF

3 讨论

本研究主要采用交叉时频分析和信息分解方法，同时结合时域和分形特性分析，探讨了基于HUT引起的自主神经状态变化对HR和BP耦合性的影响。通过分析，可看到在HUT中后向反馈通路(SBP→RRI方向)的激活，与生理调节机制相符，即在HUT从水平到倾角升高的过程中，回心血量的减少导致血压降低的趋势，而为了维持血压水平，交感神经活动增强和迷走神经退行，以加强心脏的收缩力，增加搏动的次数以维持体循环的供血量。此外，快速体位变化和慢速体位变化对心率扰动方面的区别，提示避免快速体位变化的必要性及其解释。对于正常人只是恢复期的延长，但对于自主神经功能减退的老年人或者存在病理改变的患者，有可能诱发难以恢复的心率动力学改变。

ST开始时，由于缓慢倾斜至75°，直立刺激相对而较弱。一般直立刺激情况下，到达心脏的交感神经输出会立即增大，以此加强压力反射对血压的矫正响应[23]。从图3(b)可见，ST初期，RRI几乎无变化，之后随着倾斜角的不断增大RRI减小，说明交感神经活动增强，同时从图1(a)中BRS的逐渐减小说明迷走神经活动减弱。ST状态下的压力反射调节主要依靠增强交感神经提高心率从而升高血压(即交感神经性压力反射调节)。而对于RT而言，体位在2 s内急速改变至75°，这种快速倾斜下的强烈刺激使回心血量急速降低，快速迷走神经退行是机体的第一反应(见图1(b))，导致RRI即时快速减小，而交感神经的响应时间相对较长，随后才对该刺激响应。同样的交感增强和迷走退行的交互作用方式，但变化的强度和速度的不同，图3(c)显示，ST之后，LF/HF变化很缓，而RT之后，LF/HF几乎直线上升，说明交感增强和迷走减弱的程度都很显著。

从反映整体10个受试者的ST状态的相干函数可以看出，在大约ST开始后约130 s时，γHF均值出现了一个明显的V型。而从图3(a)和(b)中也显示出在这个时间点，BP和HR存在明显波动。虽然这一现象目前尚无明确的解释，但值得引起进一步的探讨。由于HF主要反映的是迷走神经活动，该现象更可能与迷走神经活动相关。RT的刺激强度过大，对神经调节造成的扰动过大，这一点从图1(b)中RT的γHF时变图中也可看出，其波动性很强，并无类似现象发生。

利用信息分解方法，可以对心血管系统在被动体位变化中的复杂行为有更深入的了解。此方法有效地显示其在有向性分析方面的优势。如前所述，HUT实验从平卧到直立的过程中，是典型的后向反馈过程，所以无论是RT还是ST的前后，RRI→SBP方向的各项指标均不存在统计学上的显著差异。而在SBP→RRI方向，预测信息显著增高，RRI比之前平卧状态更好地被预测，而更高的可预测性的发现证实了HRV复杂性降低，与其他指标反映的结果一致[21]。同时可以看到，平卧状态时，RRI→SBP方向的各个指标均显著高于SBP→RRI方向的同类指标，有效反映了平卧状态下是以正向反馈为主的SBP和RRI相互作用机制[2]。可见，本研究验证了信息分解方法在RRI与SBP相互作用短时分析中的有效性。

此外，从表2的结果可知，HUT完成后的平稳态，RRI可预测性的升高，既源于RRI与SBP耦合性的升高(传递熵和交叉熵)，也源于RRI从自身的过去得到信息的增加(自熵和条件自熵)。ST后RRI的可预测性显著升高，而RT后虽然有明显的升高趋势，但尚无统计学差异。两者的区别应该主要来自序列平稳性上的差异。或者说，RT造成的扰动需要更多的时间恢复。

4 结论

本课题从动态和稳态两个视角，研究HUT引起体位改变前后以及不同速度改变体位过程中RRI与SBP之间耦合性的变化。交叉时频分析结果揭示了慢速和快速体位变化过程中自主神经不同的动态反应行为。研究证明了信息分解方法的有效性，不仅可以明确区分心率与血压相互作用时的前向反馈和后向反馈的主导作用方向，而且可反映HUT前后信号可预测性的改变。

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Assessment of the Coupling Between Heart Rate and Arterial Pressure During Head- Up Tilt

Zhan Ping Li Chenxi Wang Zhigang Zhang Zhengguo Peng Yi#*

(Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences, School of Basic Medicine, Peking Union Medical College, Beijing 100005，China)

This study is aimed to investigate the changes of the coupling strength between RR interval (RRI) and systolic blood pressure (SBP) before and after head- up tilt (HUT) with different tilt speeds from dynamic and steady perspectives. The data used was from database Physiologic Response to Changes in Posture(PRCP) published on PhysioNet, providing documentary ECG and continuous arterial blood pressure signals of ten healthy subjects (5 males and 5 females) during HUT stimulation. Beat- by- beat time series of RRI and SBP were extracted from both slow tilt (ST,75°HUT over 50 s) and rapid tilt (RT,75°HUT over 2 s). Then, time- frequency analysis and information decomposition analysis, combined with time- domain indexes and short- term fractal exponent (α1) were applied to perform joint analysis between RRI and SBP. The results of information decomposition analysis indicated that all of the significant differences appeared in the feedback direction (SBP→RRI)due to baroreflex control on RRI. The prediction of RRI after ST significantly increased compared to that in supine position (0.416±0.067vs0.626±0.127), indicating the elevation of the coupling strength along the baroreflex. However, HUT showed few effects in the feedforward direction of RRI→SBP. There were no significant differences between ST and RT for all of the same indexes before HUT. However, the coefficient of variation of RRI (CVRRI) in the steady state after RT was significantly increased andα1was significantly decreased compared to that after ST despite the fact that there was no difference for RRI. What’s more, the results of time- frequency analysis suggested the different behavior of dynamic response to ST and RT. Our research proved the effectiveness of information decomposition analysis to detect the dominant causal direction (feedback or feedforward) in the RRI- SBP interactions and to characterize the changes of the prediction of RRI and SBP signal before and after HUT.

heart rate (HR); blood pressure(BP); cross time- frequency analysis; information theory; autonomic nervous system (ANS)

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.004

2016-12-16， 录用日期:2017-02-12

国家自然科学基金(81071225，81471746)

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0284- 09

# 中国生物医学工程学会会员(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: pengyi@pumc.edu.cn