陈慧++熊磊++王文君

[摘要]α葡萄糖苷酶抑制剂是20世纪70年代后期研究开发出来的一类新型口服降血糖药物，通过降低餐后血糖浓度，有效控制血糖水平，从而减少糖尿病并发症的发生。研究表明，植物次生代谢产物具有丰富的生物学功能，如降血糖、降血脂、抗肿瘤、增强机体免疫力等。该文对具有抑制α葡萄糖苷酶活性作用的植物次生代谢产物的来源及其作用机制进行了综述。旨在为寻求安全、高效的植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂提供参考。

[关键词]α葡萄糖苷酶抑制剂； 植物次生代谢产物； 结构； 抑制作用机制

Reviews on αglucosidase inhibitor from plant secondary metabolites

CHEN Hui， XIONG Lei， WANG Wenjun*

（College of Food Science and Engineering， Jiangxi Agricultural University， Nanchang 330045， China）

[Abstract]αGlucosidase inhibitor was a new type of antidiabetics which was developed in the late 1970s By reducing the postprandial blood sugar concentration， it could effectively control the blood sugar levels， thereby reducing the occurrence of diabetic complications Studies have shown that plant secondary metabolites have important biological functions such as hpyerglycemic， antihyperlipidemia， immunomodulatory， and antitumor effects In this paper， the sources of plant secondary metabolites which are able to inhibit αglucosidase and their inhibition mechanism would be reviewed to provide references for seeking more safe and efficient plant secondary metabolites of αglucosidase inhibitors

[Key words]αglucosidase inhibitor； plant secondary metabolite； structure； inhibition mechanism

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全世界發病率较高的代谢紊乱综合征之一，2型糖尿病（type two diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病的主要类型，占糖尿病发病率的90%。 T2DM 患者最明显的特征是高血糖，慢性高血糖是引起糖尿病并发症的重要危险因素，维持血糖在正常水平对于控制糖尿病病情的发展具有重要意义[12]。α葡萄糖苷酶抑制剂是治疗2型糖尿病的首选药物之一，通过抑制α葡萄糖苷酶的活性，减少机体对摄入的碳水化合物的消化吸收，从而降低餐后血糖水平[3]。临床上较常使用的α葡萄糖苷酶抑制剂主要有3种，包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。虽然阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等可以改善2型糖尿病患者的血糖水平以及由高血糖引起的并发症，但同时也引发了机体的一些不良反应，如胃肠胀气、腹泻、恶心、呕吐、低血糖、肝脏损害等[46]。开发更加安全有效的α葡萄糖苷酶抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要意义。

植物中富含多种功能性成分，来源丰富且安全性较高。植物功能性成分的研究越来越受到研究者的青睐，如青钱柳的降脂减肥功能[7]、山蜡梅对胃肠黏膜炎的治疗作用[8]、普洱茶的预防脂肪肝作用[9]、杜仲叶的降血糖作用[10]等的研究，它们所具有的功能性的基础源于自身所含的功能性成分，而大多数的功能性成分都是植物次生代谢产物。植物次生代谢产物是指植物自身为适应周围环境而合成的非生长发育所必需的小分子有机化合物，不仅是植物自身抵抗食草鸟兽昆虫的保护屏障，而且在食品、医药、化学和化妆品等领域具有广泛的应用价值[11]。目前已鉴定出的植物次生代谢产物有2万多种，主要包括萜类、酚类、含氮有机化合物以及炔类、有机酸等[1214]。植物次生代谢产物是α葡萄糖苷酶抑制剂的丰富来源，已有大量研究表明从植物次生代谢产物中筛选得到有效的α葡萄糖苷酶抑制剂。本文对不同来源的具有抑制α葡萄糖苷酶作用的植物次生代谢产物及其抑制作用机制进行了综述，以期为筛选安全、高效的降糖药物提供参考。

1具有抑制α葡萄糖苷酶作用的植物次生代谢产物

α葡萄糖苷酶抑制剂是治疗糖尿病的有效药物之一，可从植物次生代谢产物中获得。目前已发现众多具有抑制α葡萄糖苷酶作用的植物次生代谢产物（表1）。

11萜类化合物萜类化合物在植物界中广泛存在，是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连结而成的一类天然化合物。根据萜类化合物的含碳个数可将其分为单萜（C10）、二萜（C20）、三萜（C30）、四萜（C40）及多萜（>C40）。部分萜类化合物具有良好的抑制α葡萄糖苷酶活性作用。Mbaze等[32]从Fagara tessmannii的甲醇提取物中，以硅胶柱色谱法分离得到多种五环三萜类化合物，发现部分化合物不仅具有明显抑制α葡萄糖苷酶活性的作用，同时还具备一定的抗菌活性。Choudhary等[33]从Ferula mongolica的根部中分离得到8种倍半萜类衍生物，其中7种具有显著的α葡萄糖苷酶活性抑制作用。从滇丁香乙酸乙酯提取物中分离得到3种具有抑制α葡萄糖苷酶活性作用的五环三萜类化合物，分别是1α，3β，24三羟基熊果酸、熊果酸和齐墩果酸，其中齐墩果酸的抑酶活性最强，明显高于阳性对照阿卡波糖的抑酶活性[18]。熊果酸是齐墩果酸的同分异构体，两者不仅具有α葡萄糖苷酶的抑酶活性，而且能保护胰腺β细胞，刺激胰岛素的表达和分泌，对血糖的降低具有明显作用[3435]。

12酚类化合物酚类化合物是一类芳香烃的苯环上的氢原子被羟基取代后的化合物，常用作抗氧化剂。酚类化合物也是α葡萄糖苷酶抑制剂的丰富来源，包括苯丙素类、黄酮类、鞣质和醌类这4大类化合物，其中对黄酮类化合物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的报道居多。Dang等[36]在白花酸藤果叶中发现了8种具有抑制α葡萄糖苷酶作用的酚类化合物，其中一半以上是黄酮类化合物，有山柰酚、槲皮素、阿福豆苷、槲皮苷、二氢槲皮素。在紫叶醡浆草中，最佳抑酶活性化合物是槲皮素3Oβ（6′′苯甲酰）半乳糖苷，作用于酵母和哺乳动物的α葡萄糖苷酶的IC50分别为30，437 μmol·L-1[29]。Wang等[30]首次从番石榴叶中分离得到槲皮素、山柰酚、番石榴苷、广寄生苷、杨酶酮、金丝桃苷及芹菜素7种黄酮类化合物，其中槲皮素、山柰酚、杨梅酮的抑酶活性最明显，15 g·L-1的杨梅酮对蔗糖酶的活性抑制率达到了70%。李胜华等[37]以蛇含委陵菜总黄酮对α葡萄糖苷酶的抑制影响作为考察其体外降血糖效果，结果表明蛇含委陵菜总黄酮对α葡萄糖苷酶具有较强的抑制活性并且表现为剂量依赖性，结合体内降血糖试验的结果进一步表明蛇含委陵菜总黄酮降血糖效果显著。从Quercus gilva Blume叶子中分离得到儿茶素、表儿茶素和山柰酚香豆酰基葡萄吡喃糖苷对α葡萄糖苷酶活性都有一定的抑制作用，其中山柰酚香豆酰基葡萄吡喃糖苷抑酶活性最为显著，IC50仅为（2836±011） μmol·L-1，其余2种化合物IC50均超过了100 μmol·L-1[38]。总的来说，黄酮类化合物相比于酚类中的其他化合物更加具备高效抑制α葡萄糖苷酶活性的作用。

13含氮有机化合物植物次生代谢产物中的含氮有机化合物是一类分子结构中含有氮原子的有机化合物，主要包括生物碱、胺类、非蛋白氨基酸和生氰苷。生物碱类是含氮有机化合物中主要的α葡萄糖苷酶抑制剂。桑叶中生物碱含量较高，部分生物碱是哺乳动物肠道中糖苷酶活性的有效抑制剂[39]。研究表明，桑叶总生物碱能抑制α葡萄糖苷酶活性，减少或延缓小肠内双糖和多糖水解为单糖，从而降低餐后血糖水平[40]。谭永霞等[22]采用不同离子交换树脂对长穗桑水提取物进行分离纯化，经NMR，MS等波谱分析手段鉴定出11种化合物，体外α葡萄糖苷酶抑酶试验表明其中4种多羟基生物碱和1个酰胺类化合物具有较强的抑酶活性。马齿苋粗多糖和总生物碱对兔小肠黏膜α葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用，且在相同浓度下，总生物碱的酶活性抑制率更高，但具体是哪种生物碱成分起到了关键性作用还有待进一步研究[41]。Yang等[42]探究了小檗碱及小檗红碱对高脂飲食诱导的患有高脂血症的C57BL/6小鼠的小肠黏膜α葡萄糖苷酶活性的影响，两者都能显著抑制α葡萄糖苷酶的活性，且小檗红碱的抑制效果更佳。小檗红碱是小檗碱的甲基被氢原子取代，由甲氧基转变成羟基后形成的去甲基化产物。小檗碱的去甲基化可能提高了其与α葡萄糖苷酶的亲和性，从而表现出更高效的酶活性抑制作用。

14有机酸类有机酸类是指分子结构中含有羧基的化合物，几乎存在于植物中的每个部位，特别在植物的叶、根、果实中广泛分布，如金银花、菝葜、五味子、山楂、柠檬等。常见植物中的有机酸有脂肪族的一元、二元、多元羧酸如酒石酸、草酸、苹果酸、枸椽酸、抗坏血酸等，亦有芳香族有机酸如苯甲酸、水杨酸、咖啡酸等。具有α葡萄糖苷酶活性抑制作用的有机酸多属于芳香族中的酚酸类。Hlila等[43]研究了突尼斯Scabiosa arenaria具有α葡萄糖苷酶抑制作用的活性成分，发现其果实的乙酸乙酯提取部分、丁醇提取部分以及花瓣的乙酸乙酯部分有较高的抑酶活性，通过反相液相色谱分析可知这3个部分中起酶活性抑制作用的活性化合物主要是黄酮类化合物及没食子酸、3，5二咖啡酰奎宁酸等酚酸类。没食子酸能够抑制位于哺乳动物小肠上皮刷状缘的各种糖苷酶的活性，如麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶等[44]且能抑制Caco2细胞对葡萄糖的吸收[45]。体外抑制α葡萄糖苷酶试验表明从金银花花蕾50%甲醇提取物中分离得到的3，5二咖啡酰奎宁酸以非竞争性抑制作用方式选择性地抑制小肠麦芽糖酶活性，且对于不同来源的α葡萄糖苷酶（大鼠小肠、酿酒酵母、面包酵母、嗜热脂肪芽孢杆菌）表现的抑制作用有所差异[17]，可能是3，5二咖啡酰奎宁酸与不同来源的α葡萄糖苷酶之间的亲和力不同引起的。刘雪辉等[46]对紫甘薯茎叶中的绿原酸及异绿原酸A，B和C进行了体外抑制α葡萄糖苷酶活性的试验，结果表明这4种化合物的IC50均远远低于阳性对照药物阿卡波糖，且异绿原酸A（3，5二咖啡酰奎宁酸）IC50最小，表明异绿原酸A的抑酶作用最强。

2植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制

为了发现更加安全有效的α葡萄糖苷酶抑制剂，探究α葡萄糖苷酶抑制剂与α葡萄糖苷酶之间的作用机制变得尤为重要。大量文献表明，目前已发现的植物次生代谢产物对α葡萄糖苷酶的抑制作用均呈可逆性，可逆抑制又包含竞争性抑制、非竞争性抑和混合型抑制，现汇总了已有文献报道的各种植物次生代谢产物α葡萄糖苷酶抑制剂及其抑制类型（表2）。

21抑制类型与抑制剂结构之间的联系抑制类型的确定通常采用的是LineweaverBurk法。利用不同浓度抑制剂存在时，进行酶的动力学参数测定实验。根据底物浓度与酶促反应速率双倒数作图，观察所作曲线特点，判断酶促反应类型。竞争性抑制剂：Vmax不变，Km增大；非竞争性抑制剂：Vmax降低，Km不变；混合型抑制剂：Vmax下降，Km增大，即竞争性抑制与非竞争性抑制协同发挥作用。观察表2中4大类植物次生代谢产物的α葡萄糖苷酶抑制剂结构与其抑制类型，可总结出以下规律：不同萜类化合物之间结构相差大，与抑制类型之间不存在可寻的规律；酰胺类化合物多为非竞争性抑制剂；生物碱类化合物多为竞争性抑制剂。酚类物质种类繁多，包括香豆素类、黄酮类、黄酮醇类、有机酸类中的部分酚类。黄酮醇类，以儿茶素为母体的没食子酸酯类化合物多表现为混合型抑制，黄酮苷类化合物的抑制方式与其黄酮类化合物的母体有关，除没食子酸以外的酚酸类化合物多为非竞争性抑制剂，葡萄糖类似物常为竞争性抑制。结合以上规律可推测表2中抑制类型未知的化合物的抑制作用类型，如luteolin7Oglucoside，是木犀草素葡萄糖苷衍生物，已知木犀草素对α葡萄糖苷酶表现为非竞争性抑制作用，糖苷表现为竞争性抑制作用，两者的结合可协同发挥非竞争性抑制与竞争性抑制作用，即luteolin7Oglucoside为混合型抑制剂。上述规律可以为初步判断α葡萄糖苷酶抑制剂的抑制类型提供参考依据，准确的结果仍应建立在实验的基础上。

此外，1α，3β，24三羟基熊果酸和熊果酸都对α葡萄糖苷酶活性有抑制作用，但是两者的作用方式却不一样，前者为竞争性抑制，后者为非竞争性抑制，且后者比前者的抑制效果更佳[18]。1α，3β，24三羟基熊果酸是熊果酸衍生物，在熊果酸的1α位，3β位，24位上的氢被羟基取代，说明同一母体的不同物质，以非竞争性作用方式抑制α葡萄糖苷酶活性效果更好。理想的抑制剂应既能与酶形成稳定的酶抑制剂复合物，也能与酶底物复合物形成稳定的酶抑制剂底物三元复合物，这2种复合物都不能分解形成酶和产物，从而降低酶的有效浓度。α葡萄糖苷酶竞争性抑制剂多为葡萄糖类似物，其在肠道中未被吸收再通过微生物的发酵作用容易引起胃肠道不适[54]。总的来说，非竞争性抑制剂相对于竞争性抑制剂更有效更安全。

22分子水平上抑制作用机制的研究光谱学和分子对接技术是研究小分子物质与α葡萄糖苷酶相互作用机制的常用方法，对于在分子水平上阐明酶药物分子的结合方式及医疗应用方面具有重大的意义。Yan等[48]利用傅立叶变换红外光谱技术及分子对接技术探究了木犀草素与α葡萄糖苷酶的结合机制，发现木犀草素靠近α葡萄糖苷酶的活性位点，与α葡萄糖苷酶的氨基酸残基Phe303，Ser304，His305，Val308，Gly309，Thr310，Ser311，Pro312之间形成了疏水作用力，木犀草素分子A环上C7位上的羟基与Thr310残基之间形成氢键，B环上的羟基嵌入α葡萄糖苷酶疏水区与靠近酶活性位点的氨基酸残基Phe303，Ser311，Pro312，His351相互作用，隔绝了底物与酶活性位点的结合。木犀草素通过疏水作用力和氢键与α葡萄糖苷酶的活性位点相互作用，以非竞争性方式抑制了酶活性。屠洁等[49]对芹菜素、麦芽糖与α葡萄糖苷酶的分子对接实验表明，芹菜素通过与麦芽糖竞争α葡萄糖苷酶活性部位而抑制麦芽糖的水解，疏水作用力和氢键是芹菜素与酶分子相互作用的媒介。抑制剂与α葡萄糖苷酶之间的相互作用力除了疏水作用力和氢键之外，还存在范德华力。根皮素是一种有效的α葡萄糖苷酶抑制剂，它通过与酶催化基团之间形成的范德华力及与酶活性基团之间形成的氢键产生稳定的根皮素α葡萄糖苷酶复合物[55]。虽然目前已发现的具有抑制α葡萄糖苷酶活性的植物次生代谢产物很多，但是大多数的研究仅仅局限于对酶抑制活性及简单的酶抑制动力学的探究，没有进行分子水平上抑制作用机制的研究，缺乏对植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂抑制机制的深入研究可能是导致其无法投入实际应用的重要因素之一。

3植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用

至今人们发现的植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂很多，但真正投入临床应用的屈指可数。1脱氧野尻霉素是最早应用于临床的可从植物中分离得到的α葡萄糖苷酶抑制剂。1脱氧野尻霉素属于生物碱，最早是从桑根皮中分离得到的，后有研究表明从鸭跖草Commelina communis、风信子Hyacinth oriental以及沙参属植物Adenophora triphylla var. japonica等中也分离得到了1脱氧野尻霉素，并证明其具有抑制α葡萄糖苷酶的作用[56]。1脱氧野尻霉素和D葡萄糖在结构上有一定的相似性，是一种强效的竞争性α葡萄糖苷酶抑制剂，不仅治疗糖尿病效果显著，而且对于艾滋病、肝炎及癌症等也有潜在的疗效[57]。目前已发现的植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂几乎没有进入正规的药品注册程序，還无法应用于临床治疗中，原因在于很多植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂仍处于筛选与试验阶段，且提取率低，不易大规模生产。

4展望

随着全球糖尿病患者的不断增加，人们越来越致力于寻求更安全、高效的α葡萄糖苷酶抑制剂。植物次生代谢产物来源于植物，安全性高，相对于某些降糖药物效果更佳。到目前为止人们已经发现很多植物次生代谢产物具有抑制α葡萄糖苷酶的作用，但真正投入临床治疗糖尿病的植物次生代谢产物几乎没有，其原因可能是植物中存在的抑酶活性化合物含量少，提取成本高，原料有限。现针对关于植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的降糖药物研究作如下展望。

从植物次生代谢产物中寻找具有α葡萄糖苷酶抑制作用的研究很多，研究的大体思路是一致的，但是不同人研究选择的条件会有所差异，导致结果不具备可比较性。为了筛选出抑制α葡萄糖苷酶活性最强的一种或多种次生代谢产物，人们可将已有的植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂汇总后，在相同条件下进行统一的筛选。

由于次生代谢产物在植物中的含量低且提取成本高，即使成功筛选获得了抑制α葡萄糖苷酶效果显著的植物次生代谢产物，只从植物当中提取有效次生代谢产物并不现实。从经济角度来看，微生物代产及人工合成更可行。微生物的生长繁殖速率以及新陈代谢活动远比植物快的多，通过基因工程技术将植物中与活性物质合成有关基因导入微生物中以生产活性化合物。根据已知化合物的结构，通过人工合成法合成植物次生代谢产物α葡萄糖苷酶抑制剂。

已有的绝大多数关于植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的研究只是在体外通过酶抑制模型筛选得到α葡萄糖苷酶抑制剂，应加强其在抑制作用机制方面的研究，还需进一步开展验证试验，如细胞试验、动物试验，从基因水平、蛋白水平深入探讨其作用机制，旨在植物次生代谢产物来源的α葡萄糖苷酶抑制剂的研究能更好地服务于人类健康。

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[责任编辑张宁宁]