汤卫国+胡博+付佩尧+徐泱

摘 要 除对少数恶性肿瘤肝转移（如结直肠癌肝转移）的治疗已初步形成规范外，绝大多数恶性肿瘤肝转移目前仍无广为认可的治疗指南。但随着各种治疗手段的进步及综合应用，使很多原来预后极差的恶性肿瘤肝转移患者的生存期得到一定延长。本文概要介绍恶性肿瘤肝转移的治疗进展。

关键词 恶性肿瘤肝转移 治疗 进展

中图分类号：R735.7； R730.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）15-0014-06

Advances in the treatment of liver metastasis of cancer*

TANG Weiguo**， HU Bo， FU Peiyao， XU Yang***

（Department of Liver Surgery， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT There are no widely-accepted guidelines for the treatment of most of the metastatic liver cancers except the few such as colorectal liver metastases. However， the survival period of many patients with malignant liver metastases and originally poor prognosis can be extended with the progress of various treatment methods and their integrated application. This article reviews the progress in the treatment of metastatic 1iver cancers.

KEY WORDS liver metastasis of cancer； treatment； progress

对绝大多数恶性肿瘤肝转移，目前均没有公认的治疗规范。恶性肿瘤肝转移患者的预后与原发肿瘤的类型、位置、恶性程度、肝转移范围以及有无肝外转移等密切相关。由于肝脏有丰富的血供和独特的解剖学特点，晚期恶性肿瘤、尤其是消化系统肿瘤发生肝转移非常常见。除对结直肠癌肝转移治疗已初步形成规范外，绝大多数恶性肿瘤肝转移目前仍无公认的治疗规范可循。但随着各种治疗手段、包括手术和非手术治疗等手段的进步及综合应用，使很多原来预后极差的恶性肿瘤肝转移患者的生存期得到一定延长。本文概要介绍恶性肿瘤肝转移的治疗进展。

1 手术治疗

当原发肿瘤发生远处转移时，其本身已属Ⅳ期。过去很长一段时间内认为，一旦发现恶性肿瘤肝转移，患者即已不再适合手术治疗。此时以化疗、介入和免疫治疗等保守治疗为主，患者的生存期一般较短。近年来，随着治疗理念及肝切除技术的进步，手术治疗也开始用于部分符合一定条件的恶性肿瘤肝转移患者，且临床证实他们的预后得到了明显改善。

1.1 肝转移灶的手术指征

对符合以下各项条件的恶性肿瘤肝转移患者可施行手术治疗：①原发肿瘤灶能或已经切除；②根据肝转移灶的大小、个数、位置和范围判断，肝转移灶可完全切除（切缘阴性），且余肝功能正常、余肝体积≥30%（达到50%较安全）；③全身状况允许，心、肺、肾功能良好，没有不可切除的肝外转移灶[1]。

1.2 肝转移灶手术治疗的时机

1.2.1 原发肿瘤与肝转移灶一期同时切除

若检查未发现有肝外远处转移灶，且估计余肝体积及其功能足以代偿时，可对原发肿瘤和肝转移灶一期同时切除，但患者的术后预后与原发肿瘤的状况密切相关。

据报告，对结直肠癌肝转移患者施行原发肿瘤和肝转移灶切除后，他们的5年生存率达25% ～ 60%，明显高于肝转移灶无法完全切除的患者[2]。对结直肠癌伴同时可切除肝转移灶患者是采用同时切除还是延迟切除肝转移灶问题，Yin等[3]分析认为，这两种方法在患者的总生存率和无复发生存率上无明显差异，但同时切除组的术后并发症发生率较延迟切除组明显更低。

胃癌肝转移患者中有相当一部分为多发肝转移伴肝外腹膜转移患者，而仅局限于肝转移且适合手术治疗的患者相对较少。对在施行胃癌手术的同时切除肝转移灶的患者，他们的术后5年生存率为0 ～ 37%，其中肝转移数量少、单纯肝转移患者的术后预后明显好于多发肝转移患者[4]。Kinoshita等[5]认为，胃癌肝转移患者中可施行手术治疗的患者较少，但如符合手术指征，施行根治性切除术可使他们的生存期得到延长。

对乳腺癌仅伴肝转移患者，Kostov等[6]报告，手术治疗也有益，其中肝转移灶最大直径<4 cm、仅有单个肝转移灶、乳腺癌激素受体阳性患者接受根治性切除术的获益更多，术后5年生存率达38%。另有研究报告，可施行手术治疗的乳腺癌肝转移患者的术后5年生存率達41%，5年无瘤生存率达21%[7]。不过，乳腺癌肝转移患者往往存在全身多处转移，手术治疗的机会较少。

对消化系统神经内分泌肿瘤患者，当肿瘤分级为1或2级时，出现肝转移后施行肝切除术是主要的治疗方法，但肿瘤分级为3级时，能接受肝切除术的患者明显减少。Mayo等[8]分析了339例神经内分泌肿瘤肝转移患者接受肝切除术后的生存期，发现他们的术后5年生存率达75%，3和5年无复发生存率分别为24%和5.9%。当神经内分泌肿瘤肝转移患者的肝转移灶无法切除时，若患者无肝外转移、门静脉侵犯、肿瘤分级为1或2级，可考虑施行肝移植术[9]。有研究报告，对此类患者施行肝移植术后，他们的3和5年生存率明显提高，分别达100%和90%，5年无瘤生存率达77%[10-11]。

对非消化系统内分泌肿瘤肝转移患者，原发肿瘤包括肾上腺肿瘤、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺癌等。Andreou等[12]随访发现，内分泌肿瘤伴单个肝转移灶患者接受原发肿瘤及肝转移灶切除术后的预后较好，且原发肿瘤部位对患者术后生存期的影响不很明显，5年生存率达58%，但存在肝外多处转移患者的预后差。

1.2.2 原发肿瘤与肝转移灶二期分期切除

对同时性结直肠癌肝转移是一期同时切除还是二期分期切除肝转移灶，研究显示在患者预后方面没有明显差异[3]。原发肿瘤与肝转移灶分期切除的术式包括：先切除原发肿瘤，进行化、放疗等综合治疗后再施行肝转移灶切除术；先切除肝转移灶，对原发肿瘤进行综合治疗后再施行原发肿瘤切除术。de Rosa等[13]认为，对同时性结直肠癌肝转移患者先施行肝转移灶切除术，然后对原发肿瘤进行化、放疗后再予以切除，他们的1和3年生存率与采用其他术式治疗患者没有明显差异。但该研究的患者数较少，因此其结果仍需得到进一步研究的确认。

1.3 肝转移灶手术治疗的术式选择

肝转移灶手术治疗的传统术式为开腹肝转移灶切除，符合手术指征、完整切除肿瘤（切缘阴性）、术后肝功能恢复良好即可，缺点是创伤大、切口疼痛、恢复时间长。

随着肝脏解剖和镜下操作技术的成熟，腹腔镜下恶性肿瘤肝转移灶切除技术已日趋成熟。有研究报告，在接受腹腔镜下肝切除术患者中，无论是局部楔形或肝段、肝叶切除，还是右半肝、左半肝切除，他们的术后并发症及死亡率均未见提高，5年生存率与接受开腹肝切除术患者相当[14]。另有研究报告，结直肠癌肝转移患者接受腹腔镜下肝切除术后，他们的1年生存率与接受开腹肝切除术患者相当，3年生存率甚至更长[15]。

腹腔镜下肝切除术的优点包括患者术后住院时间短、疼痛较轻、可早期下床活动、切口小和肠梗阻发生率低等[16]。Han等[17]报告，接受腹腔镜下肝切除术患者的术后住院时间短、并发症更少。腹腔镜下肝切除术的缺点主要是术者在腹腔镜下的操作角度受到一定限制和需适应在二维影像显示屏下操作[16]。随着3D腹腔镜下肝切除术的应用，通过使肝脏位置立体呈现，解剖层次更加清晰。Velayutham等[18]报告，3D腹腔镜下肝切除术的手术时间明显短于2D腹腔镜下肝切除术，而患者的术中出血、术后并发症却无明显差异。

近年来，达·芬奇机器人手术已逐步开展，相关研究也证实了机器人外科手术的安全性和有效性[19]。Ho等[20]认为，对熟练掌握腹腔镜下肝切除术的外科医师来说，机器人肝切除术是安全和可行的。机器人肝切除术的术式包括楔形切除、肝段切除和半肝切除，患者术后3年生存率与腹腔镜下肝切除术相当。由于机器人外科手术系统机械臂的腕部活动度较大，解决了腹腔镜下操作角度受限的缺点，使得断面出血处理较腹腔镜下手术更容易，术中操作更灵活，加之定位精准，对靠近大血管及肝后段的肿瘤的切除更方便[21-22]。

2 非手术治疗

2.1 化疗和分子靶向治療

化疗在恶性肿瘤肝转移患者治疗中有着不可替代的作用，具体包括全身化疗和经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE），对原发肿瘤及其肝转移灶的控制、缩小乃至转为可手术切除均有一定作用。但现对分子靶向药物治疗恶性肿瘤肝转移的疗效还存在争议。

2.1.1 治疗结直肠癌肝转移

结直肠癌发生肝转移很常见，肝转移灶暂时无法手术治疗的患者经化疗治疗后可能可转为可手术切除，无法手术切除的经化疗治疗后也可改善生存期。有研究报告，对结直肠癌仅伴肝转移患者给予联合使用卡培他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗新辅助化疗治疗的疗效明显，40%患者的肝转移灶转为了可手术切除[23]。Magge等[24]回顾性分析了经TACE治疗的恶性肿瘤（结直肠癌、黑素瘤等）仅伴肝转移患者的临床数据，发现TACE治疗对实体瘤伴有无法手术切除的肝转移灶患者的疗效确切。另有研究报告，与单纯全身化疗相比，TACE联合全身化疗治疗能提高结直肠癌肝转移患者肝切除术后的无复发生存率[25]。

DAngelica等[26]进行的临床试验纳入了结直肠癌伴有暂时无法手术切除的肝转移灶患者，分别给予TACE联合全身化疗或再加用贝伐珠单抗治疗，结果发现TACE联合全身化疗组中有47%患者的肝转移灶转为可手术切除，他们的术后生存期得到延长，而加用了贝伐珠单抗患者的预后没有明显改善。Kemeny等[27]进行的临床试验通过对结直肠癌肝转移肝切除术后患者分别给予化疗或再加用贝伐珠单抗辅助化疗治疗，结果也发现加用贝伐珠单抗并没有提高患者的无复发生存率。此外，一项临床试验纳入了508例无法手术切除的结直肠癌肝转移患者，分别给予FOLFIRI方案（由伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）联合贝伐珠单抗或FOLFOXIRI方案（由伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）联合贝伐珠单抗治疗，结果显示FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗治疗能更好地改善患者的预后[28]。总之，目前对贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移患者治疗中的作用还存在一定的争议。

Ye等[29]进行的临床试验以KRAS野生型的结直肠癌伴有暂时无法手术切除的肝转移灶患者为对象，分别给予改良的FOLFOX6方案（由奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）或FOLFIRI方案联合或不联合西妥昔单抗治疗，结果显示化疗联合西妥昔单抗治疗能提高患者肝转移灶的可切除率，提高他们的术后生存率。Primrose等[30]进行的临床试验纳入了128例KRAS野生型的结直肠癌伴有可手术切除的肝转移灶患者，对他们在围术期分别给予全身化疗（奥沙利铂联合氟尿嘧啶）或再加用西妥昔单抗治疗，结果显示加用西妥昔单抗治疗患者的中位无进展生存时间为14.1个月，反而较未加用西妥昔单抗治疗患者的20.5个月明显缩短了。因此，目前对在结直肠癌肝转移患者化疗中是否应加用西妥昔单抗还存在争议。

2.1.2 治疗胃癌肝转移

胃癌晚期发生转移时很少仅肝转移而是常伴有腹膜种植和淋巴结转移，且多发肝转移亦多见，可施行手术治疗的患者很少。目前，胃癌发生转移后的一线化疗方案包括ECF方案（由表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶组成）、DCF方案（由多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶组成），伊立替康、替吉奥等的使用也渐广泛。Dank等[31]报告，对胃癌肝转移患者，若因故不能使用顺铂，可以伊立替康联合氟尿嘧啶作为一线化疗方案。另一项临床试验显示，对胃癌晚期患者分别给予顺铂联合替吉奥或顺铂联合氟尿嘧啶治疗，两组患者的生存率无明显差异[32]。替吉奥是日本胃癌晚期患者的常用化疗药物。Boku等[33]认为，对亚洲患者，替吉奥可用作氟尿嘧啶的替代药物。该观点也得到了Huang等[34]研究结果的支持。但替吉奥在西方胃癌晚期患者中尚未进行过大规模的多中心临床试验，因此现并未在美国国家综合癌症网络发表的胃癌治疗指南中得到推荐。

2.1.3 治疗胰腺癌肝转移

胰腺癌起病隐匿，出现症状时一般已至中晚期，恶性程度高，患者预后很差，即使接受了根治性手术治疗患者的5年生存率也仅为25%左右，且术后70%患者会发生远处转移，以肝转移最为常见[35]。化疗在胰腺癌肝转移患者治疗中有重要作用。吉西他滨是公认的胰腺癌治疗一线用药。近年来，FOLFIRINOX方案（由奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成）和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇已被证实一线治疗胰腺癌肝转移的疗效优于单用吉西他滨，遂得到了推广使用。

一项临床试验纳入了861例胰腺癌伴有远处转移的患者，分别给予吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或单用吉西他滨治疗，结果显示联合用药能明显提高患者的生存率、无进展生存时间和客观反应率[36]。Conroy等[37]报告，对胰腺癌伴有远处转移的患者分别给予FOLFIRINOX方案或单用吉西他滨治疗，结果显示FOLFIRINOX方案组患者的中位总生存期、无进展生存时间均较单用吉西他滨组更长（均P<0.001）。不过，对身体状况较弱的胰腺癌患者，单用吉西他滨仍是其一线治疗的首选用药。

2.1.4 治疗胃肠道间质瘤肝转移

胃肠道间质瘤的发病率低，在胃肠道肿瘤中的占比<1%，但在间叶源性肿瘤中最常见。胃肠道间质瘤起病隐匿，诊出时患者疾病往往已近中晚期，发生肝转移或手术治疗后出现肝转移并不少见，肝转移灶为单结节型或局限于肝叶的可施行手术切除，余者只能进行放、化疗治疗，但疗效并不理想。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗无法手术切除的胃肠道间质瘤肝转移的疗效明显，可明显延长患者的无瘤生存时间和总生存期[38]。此外，伊马替尼治疗还可使部分患者的原发肿瘤及肝转移灶逐渐缩小，最终得以手术切除，患者的生存期延长。对长期使用伊马替尼治疗后仍无法手术切除且出现了耐药的患者，改用舒尼替尼继续治疗也能延长他们的生存期。

2.2 TACE治疗

TACE治疗恶性肿瘤肝转移也有一定的作用。有研究報告，对564例经全身化疗治疗疗效欠佳的结直肠癌肝转移患者给予TACE治疗，结果患者的1、2和3年生存率分别为62%、28%和7%[39]，提示TACE治疗有生存益处。对无法手术切除且经全身化疗治疗疗效欠佳的胃癌肝转移患者给予TACE治疗，患者的1和2年生存率分别为58%和38%，提示TACE可用作此类患者的姑息治疗选择[40]。TACE治疗乳腺癌肝转移同样有积极作用，有研究报告TACE治疗可控制乳腺癌肝转移灶的大小和数量，为患者接受进一步的治疗提供机会[41]。

2.3 消融治疗

消融治疗也用于恶性肿瘤肝转移治疗。Ruers等[42]报告，对119例无法手术切除的结直肠癌肝转移患者分别给予全身化疗或再联合射频消融治疗，结果显示联合治疗组患者的3年无进展生存率为27.6%，远高于全身化疗组的10.6%（P<0.05）。不过，由于进行过的随机、对照试验很少，射频消融治疗对恶性肿瘤肝转移患者生存率的影响目前还无定论。

Ierardi等[43]报告，对25例恶性肿瘤伴多发肝转移灶患者的最大直径>3 cm并离邻近血管>3 mm的肝转移灶给予经皮超声显像引导下的微波消融治疗，结果显示仍有效，患者的无瘤生存时间为20.5个月，且无明显并发症。微波消融治疗时电极距离大血管近时局部温度上升较慢，这与局部血管血流量大、散热快有关，是较之射频消融治疗的一个优点。微波消融治疗时热传导快，瘤内温度上升快，肿瘤会在短时间内因热凝固而坏死。血流循环导致的冷却效应对微波消融治疗的影响相对较小，靠近血管的肝转移灶也可被完全杀灭[44]。但目前有关微波消融治疗的临床试验少，其疗效仍需得到大规模临床研究的进一步证实。

2.4 放疗治疗

体部立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT）是一种外放疗技术，用于对颅外体部肿瘤进行精准定位的高剂量放疗治疗。SBRT治疗的单次照射剂量为6 ～ 30 Gy，治疗1 ～ 5次。SBRT治疗可很好地控制局部肿瘤且对周围正常组织的损伤小，已开始用于恶性肿瘤肝转移的治疗[45]。

Rusthoven等[46]报告，对47例肝转移灶≤3个且最大直径≤6 cm的恶性肿瘤患者给予总照射剂量为60 Gy的SBRT治疗，结果显示对患者肝转移灶的1和2年控制率分别达95%和92%。此外，对肝转移灶最大直径<3 cm的患者，SBRT治疗对恶性肿瘤患者肝转移灶的2年控制率达100%，患者中位总生存期为20.5个月。该研究提示，对肝转移灶≤3个的恶性肿瘤患者进行SBRT治疗安全、有效。

SBRT治疗恶性肿瘤肝转移时患者需满足一定条件：肿瘤可控制且无肝外转移灶；肝转移灶≤3个；肝功能良好。若肝转移灶为4个且最大直径为3 ～ 6 cm，给予SBRT治疗前需谨慎评估。肝转移灶>4个或最大直径>6 cm，目前是SBRT治疗的禁忌[47]。

3 結语

恶性肿瘤肝转移的治疗手段已渐增多。对符合手术指征的患者首选手术切除原发肿瘤和肝转移灶，具体可根据患者实际情况选择施行开腹、腹腔镜下或机器人肝切除术。对暂时无法手术治疗的患者，可通过化疗、放疗、介入和消融治疗等多种治疗手段进行综合治疗，使之转为可手术切除患者。对仍无法手术治疗的患者，通过积极的非手术治疗，也能使其生存期延长、生活质量得到改善。

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