周 铄，李学永

贝伐单抗诱发高血压与结肠癌病人生存期的临床相关性分析

周 铄，李学永

（吉林市中心医院肿瘤内科，吉林 吉林 132000）

目的 观察评估贝伐单抗所致高血压和结肠癌患者化疗生存期的临床相关性。方法 选择确诊和化疗的结肠癌患者63例，患者都接受标准化疗联合贝伐单抗治疗。在每个治疗周期前对患者的血压进行检测，对出现贝伐单抗诱导高血压的癌症患者和血压正常患者进行总生存期的比较。结果 标准化疗联合贝伐单抗治疗后，结肠癌患者中17例出现了2～3级高血压（27.0%）；高血压患者的中位生存期为42.6个月，血压正常的患者的中位生存期为20.6个月（P=0.00071）；通过多变量分析，贝伐珠单抗持续6个月以上的用药时间与患者出现高血压之间具有显著相关性。结论 结肠癌贝伐单抗治疗中，出现血压升高的患者与没有血压升高的患者相比，血压升高的患者有显著延长的总生存期，这也表示贝伐单抗诱导血压的升高和治疗疗效之间存在临床相关性。因此，贝伐单抗诱导高血压在临床上或许可以用作贝伐单抗治疗疗效的生物标记。

贝伐单抗；结肠癌；高血压；相关性分析；总生存率

贝伐单抗作为一种人源化单克隆抗体，能与血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）结合并阻断其生物活性，广泛应用于各种癌症的化疗治疗[1-2]。2004年，贝伐单抗被美国食品和药物管理局（US food and drug administration,FDA）批准上市，成为第一个血管生成抑制剂，成为治疗转移性结肠癌（metastatic colorectal cancer,CRC）的第一线治疗方案[3]。在进行贝伐单抗化疗期间，与其相关的不良反应包括胃肠道穿孔、伤口愈合延迟、出血、动脉血栓形成、蛋白尿、可逆性后部白质脑病综合征、中性粒细胞减少及感染、充血性心脏衰竭。而且，贝伐单抗治疗也会引起患者出现高血压（hypertension,HTN）。因此，出现高血压患者中11%～16%的患者在使用贝伐单抗的同时需要治疗高血压[4-5]。癌症患者化疗治疗期间，贝伐单抗诱导高血压的出现作为最普遍的不良反应被广泛报道，患者通常口服降压药物进行治疗，很少会导致肿瘤化疗治疗的终止。血管内皮细胞生长因子通路的研究揭示了贝伐单抗诱导血压升高的机制，其中涉及信号分子一氧化氮（NO）量的变化。血管内皮生长因子能够促进一氧化氮的合成，对血管内皮生长因子进行抑制会降低血液中一氧化氮的含量。一氧化氮含量的降低导致脉管系统的收缩和肾脏排泄钠离子数量的减少，最终导致血压的升高[6-9]。假定贝伐单抗治疗期间诱发高血压涉及到血管内皮生长因子的抑制，那针对诱发高血压和贝伐单抗治疗疗效的相关性进行研究显得非常必要。目前，贝伐单抗诱导高血压与结肠癌贝伐单抗治疗疗效之间的临床相关性尚不清楚。而本研究的目的便是确定患者出现贝伐单抗诱导高血压的频率和严重程度是否和患者生存期的改善之间存在临床相关性。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析本院确诊和化疗的结肠癌患者63例，患者都接受标准化疗联合贝伐单抗治疗。其中，男33例，女30例，中位年龄为66岁。排除标准：（1）影像学检测到肿瘤侵入或邻接主要血管；（2）血栓；（3）出血性疾病。所有患者均签订知情同意书，本研究同时经医院道德伦理委员会审核通过。

1.2 方法 结肠癌患者进行准化疗联合贝伐单抗治疗。22例患者接受奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（FOLFOX-6，35%），16例患者接受奥沙利铂/卡培他滨的治疗（XELOX，26%），15例患者接受氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（de Gramont；23%），10例患者接受伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（FOLFIRI；16%）。同时，患者每2周接受5 mg/kg剂量的贝伐单抗作为第一线治疗，或者10 mg/kg剂量的贝伐单抗作为二线治疗。

1.3 观察指标与疗效评价标准 每8～12周对癌症患者进行全身计算机断层扫描，根据实体瘤疗效评价标准对治疗结果进行疗效评估[10-11]。每个治疗周期前对患者进行血压测量。在化疗过程中，所有血压升高患者通过药物进行控制。根据不良反应事件评价标准4.0（CTCAE V4.0）通用毒性标准对高血压进行评估[12]。但适于本研究的标准如下：1级为一次性无症状的血压升高，无需治疗；2级为反复发作或持续病症加重，随时需要单药疗法治疗；3级为比2级更为严重，单药治疗已经无法控制血压，需要强化治疗。对于有高血压病史的患者和正在进行抗高血压治疗的血压稳定患者，如果他们的血压上升高于基线血压，并且需要更强抗高血压药物治疗，则被定义为2级。

1.4 统计学方法 患者总生存率是从准化疗联合贝伐单抗治疗开始的日期开始计算，直到死亡或最后一次随访时间。使用Log-Rank检验分析评估统计差异性。分步多因素Logistic回归分析评估贝伐单抗诱导高血压相关因子。所有统计检验均为双侧，设置95%的置信区间，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 共有63例结肠癌，其中男33例，女30例，中位年龄为66岁。所有患者都接受12个周期的中位贝伐单抗治疗周期，中位治疗时间为9.4个月；结肠癌的中位生存时间为26.3个月。结肠癌患者中，22例患者接受奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（FOLFOX-6，35%），16例患者接受奥沙利铂/卡培他滨的治疗（XELOX，26%），15例患者接受氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（de Gramont；23%），10例患者接受伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸的治疗（FOLFIRI；16%）。见表1。

2.2 不良事件 贝伐单抗治疗的结肠癌患者中，最常见的贝伐单抗相关不良事件（adverse event，AE；≤2级）为贝伐单抗所致高血压，总共17例出现了2～3级高血压（27.0%）。其他不良事件为贝伐单抗相关蛋白尿（15.2%），和出血（2.2%）。严重不良事件（≤3级）为血栓栓塞（0.3%），和穿孔（0.3%）。胃肠道穿孔比例是非常低的（0.3%），但大部分胃肠道穿孔是致命的（死亡率＞60%）。

2.3 高血压和总生存期 患者贝伐单抗所致高血压有显著更长时间的中生存期。贝伐单抗所致高血压结肠癌患者的中位总生存期为42.6个月；对于血压正常的患者，为20.6个月（P=0.00071）。发病贝伐单抗6个周期后会出现所致高血压。

表1 结肠癌病人临床特征Table 1 The patient’s characteristics

2.4 多变量分析 本研究中，我们试图评估与高血压的发生的其他因素，包含年龄、性别、贝伐单抗治疗累计周期、高血压病史、长于6个月的持续治疗时间、蛋白尿临床并发症。多变量分析结果表明，贝伐单抗6个月以上的持续治疗时间与患者出现高血压之间存在显著相关性。见表2。

表2 多变量分析Table 2 Multivariate analysis

3 讨论

本项回顾性临床研究旨在评估贝伐单抗所致高血压对结肠癌患者预后的影响。研究结果显示贝伐单抗诱导高血压患者和血压正常患者相比，高血压患者具有显著延长的总生存时间。另外，贝伐单抗单治疗的结肠癌患者中，在治疗周期的早期出现高血压的患者的生存期更长。所有这些研究结果显示在结肠癌患者的贝伐单抗单抗治疗中，贝伐单抗诱导高血压的出现可以作为贝伐单抗治疗存在疗效的生物指标。

在多变量分析中，贝伐单抗诱导血压升高和贝伐单抗诱导早发高血压患者可能存在重叠。另外，结肠癌患者的中位治疗周期比较长，如果是仅仅10个治疗周期后就中断贝伐单抗治疗还不能充分反应出显著的统计差异性。在本项研究中，我们最初认为蛋白尿和高血压病史可能是诱导血压升高的危险因子，但多变量分析并不支持这一点。随后我们假定作为贝伐珠单抗治疗中最常见的一种不良事件，蛋白尿可能会影响患者的总生存期，同样的它与贝伐单抗诱导高血压之间并没有关联。多变量分析结果最终表明，贝伐单抗6个月以上的持续治疗时间与患者出现高血压之间存在显著相关性。

本研究也存在着一定的局限性。如：（1）本研究仅仅是一项回顾性研究；（2）研究的目标是结肠癌患者的总生存期而不是无进展生存期，这可能意味着在评估药物治疗疗效时有些许含糊不清；（3）仅仅在每个周期开始时对患者进行血压测量；（4）在医院门诊环境对血压进行测定而非在家庭环境，这可能会造成患者血压的误诊。

结肠癌患者贝伐单抗治疗中最常见的不良事件是贝伐单抗引起的血压升高。结肠癌贝伐单抗治疗中，出现血压升高的患者与没有血压升高的患者相比，血压升高的患者有显著延长的总生存期，这也表示贝伐单抗诱导血压的升高和治疗疗效之间存在临床相关性。因此，贝伐单抗诱导高血压在临床上或许可以用作贝伐单抗治疗疗效的生物标记。

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Association analysis ofbevacizumab-induced hypertension with patientsurvivalwith colorectalcancer

Zhou Shuo,LiXue-yong
(MedicalOncology Of Jilin City CentralHospital,Jilin,Jilin,132000,China)

Objective We aimed to evaluate the effect of bevacizumab-induced hypertension in terms of prognosis in patients with colorectalcancer.Methods The study included 63 patients with colorectal cancer.Allpatients were treated with bevacizumab in combination with standard chemotherapy protocols.Blood pressure was measured before each treatmentcycle.Results In the patientgroup with colorectalcancer,treated with bevacizumab,Grade 2-3 hypertension was present in 27.0%.In hypertensive patients with colorectal cancer,median overall survival was 42.6 months,compared with 20.6 months for normotensive patients in this group(P=0.00071);bevacizumab therapy duration for more than 6 months was associated with a significantly increased risk for HTN in patients with CRC.Conclusion Patients who developed hypertension during treatment with bevacizumab for colorectal cancer had significantly prolonged overall survival when compared with normotensive patients.Bevacizumab-induced hypertension may representa biomarkerforclinicalbenefitin cancerpatients treated with bevacizumab.

Bevacizumab;Colorectalcancer;Hypertension;Correlation analysis;Overallsurvivalrate

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.22.011

周铄，E-mail：zhoushuo1980@126.com