李晨 刘康 黄芳兵

·论著·

慢性乙醇中毒性周围神经病的脑部电生理学研究

李晨 刘康 黄芳兵

目的 分析慢性乙醇中毒性周围神经病(CAPN)患者的脑功能损害。方法 以CAPN患者184例为研究组，同期健康志愿者169例为对照组。应用神经电生理学技术，分析脑听觉诱发电位(BAEP)、事件相关电位；应用脑电监测非线性分析技术，分析脑电信号的关联维及近似熵。结果 ①BAEP：CAPN组在波Ⅰ～Ⅶ的潜伏期均显著性延长(t＝7.290～35.217，P＜0.01)，波幅均显著性降低(t＝5.567～18.389，P＜0.01)。②ERPs：CAPN组在事件相关电位各成分的潜伏期均显著性延长(t＝9.086～29.824，P＜0.01)，波幅均显著性降低(t＝20.139～37.989，P＜0.01)。③脑区ApEn：CAPN组在额区、颞区、顶区、枕区的脑电信号近似熵均显著性偏低(t＝18.318～33.905，P＜0.01)。④全脑D2及ApEn：CAPN组全脑关联维(t＝5.826，P＝0.000 1)、近似熵(t＝2.961，P＝0.003 3)均显著性偏低。结论 CAPN患者在中枢神经系统临床表现出现前，已经存在脑皮层及皮层下功能减退，脑电生理学技术有助于其早期诊断。

周围神经病；慢性乙醇中毒；脑干诱发电位；事件相关电位；脑电图；非线性动力学分析

慢性乙醇中毒性周围神经病(chronic alcoholism peripheral neuropathy，CAPN)是慢性酒精中毒的常见早期损害[1]，神经传导速度检测等方法是其主要诊断手段，此类文献时见报道[2-3]。但笔者发现，在CAPN阶段并非单纯外周神经损害，已经可以出现脑部广泛性电活动异常，进而检索PUBMED、EMBASE、CBM、CNKI等多个文献数据库，尚未明确发现类似报道，特报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究组选自2011-01—2015-06就诊于解放军第153中心医院神经内科的CAPN患者共184例，符合中国精神疾病分类方案及诊断标准(第三版)中的慢性乙醇中毒标准，排除合并酒精性脑病标准，并排除药物、糖尿病、尿毒症等继发周围神经病变。性别：男性159例，女性25例；年龄：21～60岁，平均年龄(35.17±13.52)岁；受教育程度：文盲及小学54例，初中50例，高中39例，高中以上41例；职业：无业22例，农民56例，工人32例，干部28例，其他职业46例；物质依赖时间：1～4年者68例，5～9年者62例，≥10年者54例。

对照组选取同时期的志愿者共169例，无重大或慢性疾病史，体格检查未见明确异常。性别：男性146例，女性23例；年龄：22～51岁，平均年龄(30.97±21.64)岁；受教育程度：文盲及小学33例，初中76例，高中51例，高中以上9例；职业：无业16例，农民58例，工人37例，干部6例，其他职业52例。对照组在自然信息方面与研究组无统计学差异。

1.2 研究工具及实施方法

1.2.1 脑干听觉诱发电位[4](brainstem auditory evoked potentials，BAEP) 脑诱发电位是评估脑生理功能的重要检查手段，其中BAEP是唯一不受睡眠、镇静剂和情绪状态等偏倚因素影响的技术。本研究应用上海海神NDI-092型电生理检诊仪，测量电极置于颅顶(Cz)，参考电极置于声刺激同侧耳垂(R1或R2)，前额安置基线电极(Fpz)。皮肤电阻低于5 kΩ。检查在屏蔽隔音暗室(2～5 lx微光)中进行，受试者取坐位，全身放松，保持清醒及注意力集中。设置靶刺激变换极性为Click，脉冲率10 c/s，刺激强度70 dB，灵敏度0.05 μV，滤波频宽1 000～2 000 Hz，分析时间10 ms，叠加1 000次。

1.2.2 事件相关电位[5](event related potentials，ERP) ERP作为人脑认知或心理活动的客观指标，是表述脑信息分析过程的皮层认知电位；其中P300是应用价值最广、系统性和理论成熟度最高的技术手段之一。本研究中检查设备及方法同上述BAEP。设定靶刺激2 000 Hz/70 dB，非靶刺激500 Hz/70 dB，靶∶非靶＝5∶1，刺激频率0.7 c/s，持续10 ms，灵敏度1 μV，扫描100 ms，靶刺激叠加50次终止。

1.2.3 脑电图非线性动力学分析[6]脑电信号的非线性动力学分析，是基于混沌与分形理论等非线性动力学原理和方法，对脑组织原始电信号经计算机赋值处理后，进行数据重建；通过分析数据的混沌自由度，描述皮层神经元网络的节点耦联及信息交互复杂程度，从而动态反映脑功能的变化轨迹。本研究选取的主要非线性指数是关联维(correlation dimension，D2)和近似熵(approximate entropy，ApEn)。其数值越高，表明原始脑电信号的复杂性(各向异性)越显著，越趋于混沌不可测状态，信息交互过程越活跃，因此脑高级智能活动也越强。

本研究采用ZN16E型无线高频脑电放大器(频带0.3～100 Hz，采样500 Hz，模拟/数字转换12位数)，按照国际标准导联10-20系统放置16导联，记录被试安静闭眼状态下，前额Fp1～Fp2、颞部T3～T4、顶部C3～C4、枕部O1～O2的脑电信号，参考电极置于双侧耳垂，采样时间为30 min。非线性动力学分析软件及算法来自解放军总医院神经信息中心，原始数据由解放军第456中心医院神经疾病专科中心处理。

1.3 研究指标 ①BAEP：波Ⅰ～Ⅶ的潜伏期(ms)和波幅(μV)。②ERP：N1-N3、P1-P3的潜伏期(ms)，N1、N2、P3的波幅(μV)。③Fp1、Fp2、T3、T4、C3、C4、O1、O2平均值的近似熵。④全脑区的关联维及近似熵。

1.4 统计学分析 全部计量资料以(均数±标准差)表示，组间差异用独立样本的成组t检验方法，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有高度统计学意义。所有数据分析均利用SPSS 17.0统计软件。

2 结果

2.1 BAEP 与对照组比较，CAPN组在BAEP各成分的潜伏期均延长，波幅均降低，结果差异有高度统计学意义(P＜0.01，表1)。

2.2 ERPs 与对照组比较，CAPN组在ERP各成分的潜伏期均延长，波幅均降低，结果差异有高度统计学意义(P＜0.01，表2)。

2.3 不同脑区脑电非线性动力学分析 与对照组比较，CAPN组在额区、颞区、顶区、枕区的脑电信号近似熵均偏低，结果差异有高度统计学意义(P＜0.01，表3)。

2.4 全脑脑电非线性动力学分析 与对照组比较，CAPN组全脑区域D2及ApEn均偏低，结果差异有高度统计学意义(P＜0.01，表4)。

表1 两组BAEP潜伏期及波幅结果比较(±s，ms/μV)

表1 两组BAEP潜伏期及波幅结果比较(±s，ms/μV)

项目 研究组(n＝184) 对照组(n＝169) t P潜伏期(ms) 波Ⅰ 1.47±0.11 1.33±0.05 15.167 0.000 1波Ⅱ 2.89±0.11 2.42±0.14 35.217 0.000 1波Ⅲ 3.76±0.13 3.52±0.08 20.671 0.000 1波Ⅳ 4.83±0.15 4.66±0.13 11.334 0.000 1波Ⅴ 5.09±0.08 5.02±0.10 7.290 0.000 1波Ⅵ 6.74±0.14 6.48±0.15 16.844 0.000 1波Ⅶ 7.44±0.14 7.23±0.11 15.577 0.000 1波幅(μV) 波Ⅰ 0.29±0.06 0.38±0.04 16.432 0.000 1波Ⅱ 0.17±0.07 0.29±0.05 18.389 0.000 1波Ⅲ 0.29±0.05 0.36±0.12 7.257 0.000 1波Ⅳ 0.34±0.13 0.42±0.14 5.567 0.000 1波Ⅴ 0.42±0.16 0.57±0.13 9.616 0.000 1波Ⅵ 0.28±0.09 0.34±0.07 6.948 0.000 1波Ⅶ 0.25±0.07 0.36±0.12 10.622 0.000 1

表2 两组ERPs潜伏期及波幅比较(±s，ms/μV)

表2 两组ERPs潜伏期及波幅比较(±s，ms/μV)

项目 研究组(n＝184) 对照组(n＝169) t P潜伏期(ms) N1 127.51±16.24 106.13±14.87 12.864 0.000 1 P1 219.53±16.21 195.64±18.22 13.035 0.000 1 N2 266.28±18.26 235.16±15.25 17.297 0.000 1 P2 294.44±13.89 280.57±14.79 9.086 0.000 1 N3 322.15±12.35 301.54±10.47 16.837 0.000 1 P3 388.16±15.93 342.22±12.66 29.824 0.000 1波幅(μV) N1 5.14±1.09 8.91±0.72 37.989 0.000 1 N2 5.33±1.43 8.22±1.25 20.139 0.000 1 P3 6.18±1.65 9.43±1.24 20.777 0.000 1

表3 两组脑电监测不同脑区ApEn结果比较(±s)

表3 两组脑电监测不同脑区ApEn结果比较(±s)

项目 研究组(n＝184)对照组(n＝169) t P额区 Fp1 0.64±0.11 0.89±0.13 19.555 0.000 1 Fp2 0.66±0.10 0.85±0.09 18.703 0.000 1颞区 T3 0.66±0.16 0.93±0.11 18.318 0.000 1 T4 0.69±0.13 0.96±0.08 23.255 0.000 1顶区 C3 0.68±0.06 0.91±0.07 33.222 0.000 1 C4 0.69±0.08 0.93±0.06 31.667 0.000 1枕区 O1 0.61±0.08 0.85±0.07 29.883 0.000 1 O2 0.62±0.05 0.88±0.09 33.905 0.000 1

表4 两组脑电监测全脑区域D2及ApEn结果比较(±s)

表4 两组脑电监测全脑区域D2及ApEn结果比较(±s)

项目 研究组(n＝184) 对照组(n＝169) t PD2 4.55±0.32 4.86±0.64 5.826 0.000 1 ApEn 0.71±0.34 0.83±0.42 2.961 0.003 3

3 讨论

乙醇为亲神经性物质，长期酗酒可造成严重脑功能损害，成为慢性脑病的常见病因[7-8]。由于该病早期外周神经临床症状不突出，多发展至认知、情感、精神障碍等严重脑损害阶段始被重视，此时病情多数已不可逆，最终结局为酒精性痴呆[9-11]，预后不良。目前关于CAPN的神经电生理异常研究为其早期诊断提供了依据，但对此时期的脑功能评估尚少见报道。

BAEP各成分可反映不同脑区的电活动[12]，如波Ⅰ源自听神经，波Ⅱ源自耳蜗核，波Ⅲ源自上橄榄核，波Ⅳ源自外侧丘系，波Ⅴ源自下丘，波Ⅵ源自内侧膝状体，波Ⅶ源自听辐射。本研究中CAPN组波Ⅰ～Ⅶ的绝对潜伏期均相对延长、绝对波幅相对降低，提示其脑部对听觉的传导通路中，诸多节点均受到明显损害，以耳蜗核最为显著(波Ⅱ)。

ERPs的观察位点主要是N1和P300[13]，前者为刺激定势，为非特异性激活过程，反映脑对传入刺激的被动反应及早期加工过程；后者为反应定势，为特异性激活过程，其产生依赖于意识主导的注意力投射，反映脑对N1窗位信息的再加工及决策过程。ERPs主要评测指标是潜伏期和波幅[14]，前者为脑对外界信息刺激的反应时间，其数值取决于刺激识别及决策呈现的总时间；后者为脑信息加工的效率(数量)，其数值取决于意识捕获的信息数量及注意程度变化；二者呈现反变关系。本研究显示CAPN组ERP各成分波的潜伏期及波幅均低于正常人群，提示脑认知信息加工从启动到传递的全过程可能均存在障碍。结合上述BAEP异常结果，我们有理由推断，CAPN患者存在与中枢听觉传导通路损害相关的认知功能减退，其中耳蜗核的反应延迟起着更为重要的作用。

本研究通过脑电图非线性动力学分析方法，试图描述CAPN人群脑电活动的机制。颅外脑电图虽然无法直接描记并精确反映患者意识状态、认知加工等脑功能，但脑功能的变化至少在某种程度上可以通过脑电信号的变化来体现。而脑电信号的非线性动力学分析可以对原始脑电信号进行直接测量，通过评估皮层神经元网络信息耦联及交流情况，据此反映意识状况及认知信息加工状况。近似熵具有准确识别脑电爆发-抑制联动过程，对记录伪差不敏感，个体内及个体间稳定性高的特点[15]，较之常规脑电人为分析手段，能够成为反映脑皮层功能的优良客观指标。颞区、顶枕区分别是听觉、视觉通道信息加工的高级中枢，前额叶皮层则是认知功能的核心区域[16]，因此，本研究将上述区域作为脑电分析的重点部位。研究结果显示CAPN组关联维及近似熵均显著低于正常人群，而从近似熵生成的脑电地形图可以更加直观的看到，CAPN组人群的“热点”分布明显少于正常人群，提示相关脑区处于功能相对抑制状态，推测其信息加工过程存在障碍。

综上所述，CAPN可能并非单一的外周神经疾病，而是同时伴有广泛性脑功能损害，脑电生理学技术可以为此疾病提供新的评估路径。受文章篇幅所限，本文未论述CAPN患者外周神经损害程度与脑部电生理异常、脑电非线性指数异常的相关度分析，以及社会生活状态、心理状态、生理指标等影响因素对脑功能损害的回归方程构建，这些内容需要专文探讨。

[1]范志荣，韩彦青，王敏，等.酒精性周围神经病的治疗新进展及展望[J].中华临床医师杂志，2016，10(6)：869-872.

[2]李菁，杨清成，张向东，等.神经传导速度对酒精性周围神经病的早期诊断价值[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17(17)：66-67.

[3]吴文军，秦杰星.中西医结合治疗酒精性周围神经病43例疗效观察[J].辽宁中医杂志，2010，37(1)：129-130.

[4]田福英，孙迎.基于小波多分辨分析的脑干听觉诱发电位特征提取[J].生物医学工程学杂志，2015，32(3)：514-519.

[5]毛春燕，孙莉，袁远.刺激参数对事件相关电位P300结果的影响[J].中国康复理论与实践，2016，22(7)：755-756.

[6]胡力天，王晓明，马英.轻度认知功能障碍患者脑电非线性分析[J].中华脑血管病杂志，2013，7(6)：314-318.

[7]吕祥山，许国文.47例酒精性脑病患者神经影像学检查的临床评价[J].中国医药导刊，2013，15(12)：52-53.

[8]马隽，王朝辉.慢性酒精中毒性脑病磁共振及功能性成像分析[J].北华大学学报：自然科学版，2015，3(16)：349-351.

[9]徐德峰，赵谋明，马忠华，等.酒精性脑损伤的突触机制及其修复策略述评[J].中国康复理论与实践，2015，21(10)：1187-1190.

[10]李菁，杨清成，张向东，等.酒精性痴呆的经颅多普勒特征[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17(16)：115-116.

[11]韦强，文才仁，李杰.酒精性痴呆54例临床探讨[J].大家健康：学术版，2013，7(21)：110-111.

[12]凌秀明，黄载文.脑诱发电位的影响因素及临床应用[J].现代电生理学杂志，2016，23(1)：25-28.

[13]李晨，郎森阳，张园.慢性乙醇中毒性周围神经病患者脑功能的描述性研究[J].中国健康心理学杂志，2016，24(9)：1287-1291.

[14]叶海程，姜财，黄佳，等.事件相关电位P300在认知功能障碍评测中的应用价值[J].中国康复，2014，29(6)：468-470.

[15]姚文坡，刘铁兵，戴加飞，等.脑电信号的多尺度排列熵分析[J].物理学报，2014，63(7)：427-433.

[16]甘荷霞，姚一，秦兵，等.神经通路-拓扑理念：从理论到临床实践[J].实用医学杂志，2014，30(2)：2007-2009.

Objective To analyze the brain functional lesion of sufferers with chronic alcoholism peripheral neuropathy(CAPN).Methods 184 sufferers with CAPN were taken as research group，while 169 healthy volunteers were taken as control group.Electroneurophysiologic technique was adopted to analyze brain auditory evoked potential(BAEP)and event related potential(ERP)；EEG monitoring nonlinear analysis technique was adopted to analyze the correlation dimension(D2)and approximate entropy(ApEn)of electroencephalogram.Results ①The latency stage of BAEP in waveⅠ～Ⅶ in the research group was significantly prolonged(t＝7.290～35.217，P＜0.01)，and the amplitude in the research group was decreased significantly(t＝5.567～18.389，P＜0.01).②The latency stage of event related potential(ERP)components the research group was significantly prolonged(t＝9.086～29.824，P＜0.01)，and the amplitude in the research group was decreased significantly(t＝20.139～37.989，P＜0.01).③Brain ApEn of frontal lobe，temporal lobe，parietal lobe，and occipital lobe was significantly low in the research group(t＝18.318～33.905，P＜0.01).④The whole brain correlation dimension(D2)(t＝5.826，P＝0.000 1)and approximate entropy(ApEn)(t＝2.961，P＝0.003 3)in the research group was significantly low.Conclusion Before the clinical manifestations of central nervous system in CAPN patients，there have been the existences of brain cognitive dysfunction.The nerve electrophysiological techniques will be used in early diagnosis efficiently.

Peripheral neuropathy；Chronic ethanol intoxication；Evoked potential；Event related potential；Nonlinear analysis；Electroencephalogram

2016-08-05)

全军十二五重点项目(BWS11J025)资助课题“周围神经损伤及修复的微观机制”

1005-619X(2017)02-0113-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.02.001

450042 解放军第153中心医院神经内科(李晨)；250033 解放军第456中心医院济南军区神经疾病专科中心(刘康)；100853 解放军总医院神经信息中心(黄芳兵)

刘康