●汪世祯 译 琳达 编

澳大利亚昆士兰大学的生物化学家格伦·金正在研究如何把蜘蛛毒液转变成下一代止痛药。

生物化学家格伦·金花费大量时间与那些令人害怕的动物亲密接触，包括蜘蛛、蜈蚣和蝎子。他从这些动物身上采集可毒死人的毒液，以研制完善的止痛药。

澳大利亚昆士兰大学的研究人员格伦·金研究的是由这些动物产生的，并使被捕食的动物致瘫、致死的神圣毒素，这种毒素能关闭各种不同类型神经元膜上的通道。使猎物惨遭厄运的生物学机理一旦被完善，便可造福于人类，阻止疼痛信号的传递。金解释说，这个通道只是将放大疼痛信号经脊髓送到大脑的过程的第一步。如果研究人员能使用毒液研制出可阻断通道的药物，我们便可拥有缓解慢性疼痛的药物，并可能摆脱对羟考酮和氢可酮之类的阿片类止痛药的依赖。

来源于罂粟的阿片类药物通过与脑中的阿片受体相结合而缓解疼痛。这种药物已存在数千年，形式多种多样，起到软性毒品和止痛片的作用，比如吗啡和可待因。除有解痛作用外，阿片类药物还能使人兴奋，但是它们有使患者上瘾和获得药物耐受性的风险。

负责阿片类药物管理的主任医师安德鲁·科洛德尼说：“问题并非如此简单，即阿片类药物真的会让人上瘾，这使给慢性疼痛症患者服用阿片类药物的治疗成为不良处方，称之为不良处方的另一个原因是，如果定期服用此药，则药效将消失。”

从罂粟提取的阿片类药物起到软毒品和止痛片的作用

随着1990年代止痛阿片类药物的再度兴起，美国成为过量使用该药物致死最多的国家。按照美国疾病控制和预防中心的统计，在药物过量造成22767人死亡的案例中，有71%的案例涉及到阿片类止痛药。

动物的毒液可以缓解慢性疼痛，而不会引发药物耐受性和上瘾，这是因为动物毒液的靶标是大脑之外的部分神经系统。这似乎有些矛盾，有些东西本是致死或致瘫的，却能拯救生命，但是，科学家通过研究动物产出的各种不同的毒液，弄清了疼痛发生的机理。实际上，关于理解疼痛信号如何传递到大脑这一问题的首批线索之一是从非寻常途径获得的，它就是蜗牛。首先让我们了解清楚，我们是如何感觉疼痛的。

澳大利亚狼蛛是数百种蜘蛛之一，其毒液经检测可用于止痛药研发。

疼痛放大器

疼痛信号是你的身体对细胞受到伤害进行提醒的方式。金解释说，细胞对威胁的反应是通过细胞膜上称为电压门控钠通1.7的小孔泄漏出少量钠离子电荷。实际上，这种钠通道放大了疼痛信号，所以大脑能“听到”疼痛信号。

10年前，研究人员就已确认了这种通道的作用，当时一名访问巴基斯坦的英国医生听说，在当地的街头表演中，一名年轻人刺伤自己的手臂而无痛感，随后他去医院处理了伤口。对此事深感疑惑的这位名叫杰费里·伍兹的英国医生是一名遗传学家，他最终发现有两个家庭携带着遏制钠通道1.7功能的基因变异，他发现了使人无疼痛感的变异。

有的人除了具有导致嗅觉减弱的基因变异外，其他都正常，身体很健康，伍兹在2006年的《自然》杂志上发表了他的研究发现，标题为“刺激把目标选择性地确定在钠通道上的新型镇痛剂的研究”。

这正是研究人员和制药厂商都想去做的事。他们想发现一些东西，比如工程化的小分子、抗体，或者如同金先生所做的，从动物的毒液中分离出肽，它可抑制钠通道1.7的功能。但是有9条类似的钠通道，负责人体内多种多样的功能。比如说，钠通道1.5是心脏钠通道。金先生说，如果阻塞通道1.7的止痛药也阻塞了通道1.5，会造成病人因心脏衰竭而死亡。

当今市场上大多数药物都是小分子的，活跃的有机化合物，而且结构和重量微小，以致它们更容易被吸纳并穿过细胞膜。许多小分子药物的作用原理是阻塞通道的细孔，但存在一个问题：所有9条钠通道的细孔的形状都很相似。

金先生相信，从毒液分离出的肽——一种短链氯基酸比小分子具有更好的选择性，因为肽的目标不是细孔，它们的目标是特别的钠通道开关。当研究人员谈论通道选择性时，他们指的是肽或小分子仅只关闭一个特定钠通道的能力。

他说，“没有钠通道1.7，疼痛信号便不能被放大到足以保证信号通过脊髓到达大脑的水平”，所以大脑便不知道疼痛。

蜘蛛、蜈蚣和蝎子

金先生说，并非任何有毒生物都可用作钠通道的阻塞剂，“我们仅只关注那些产生神经毒素的生物。”

蛇和爬行动物的毒液尤其不适合这类研究，因为它们大多数被用作溶血毒素（损坏红血球），并且攻击心血管系统的组成部分。他说：“研究中想要的是能产生出可调节神经系统的分子的动物。”

为此，金先生跑遍世界各地搜集毒液样本，大多数取自蜘蛛。他说：“到目前为止，证明蜘蛛是最好的。”他已经筛选了300种不同蜘蛛的毒液。他所搜集的毒液品种越多，他发现有效和有选择性肽的可能性越大。

中国的红头蜈蚣毒液中的成分具有高于吗啡的止痛效力

金先生主要选择蜘蛛的另一个原因是，除了有毒外，蜘蛛对人类并不造成危害。他说：“即便有餐盘那么大的大狼蛛也不会伤害人。”

大尺寸的蜘蛛有另一个优点，即可提供充足的毒液用于试验，这比小蜘蛛方便许多。

中国人用蝎子止痛已有好几千年

不过并不只有蜘蛛才能产生这种有用的肽。中国人在几千年前就使用蝎子毒液的药性来治慢性疼痛和一系列疾病。最新的研究表明，蝎子的毒液也可被当作有效的钠通道阻塞剂。金先生还从蜈蚣身上发现了潜在的1.7阻塞剂。在《美国国家科学院院刊》上发表的文章中，金先生详细阐明在小鼠模型中，取自中国的红头蜈蚣毒液的肽是如何成为更有效止痛药的，其效果优于吗啡，而且无副作用。

金先生获得了足够的红头蜈蚣用于试验，但是从其他品种的蜈蚣得到充足数量的毒液是很困难的。金先生说：“我们试图去理解如何改变毒液肽的基因结构，以改善它们的选择性，但积聚足够的毒液依然是很大的挑战。”

大蜘蛛有充足的毒液供给分析和检测

锥螺

这种大理石芋螺使用鱼叉式钩子来抓捕和麻醉小鱼

生物化学家鲍多米·奥列夫拉小时候喜欢收集锥螺壳，这是一种小型热带海螺，它的鱼叉状勾子可以抓住鱼类并致其瘫痪。若干年后，他决定调查锥螺毒液的化学成分，这种毒液很少造成人的死亡。

1970年代在犹他大学，奥列夫拉的学生克雷格·克拉克和米歇尔·麦金托什试着将锥螺的毒液直接注射至小鼠的大脑中，并发现毒液的不同成分改变了小鼠的行为。一些成分使小鼠睡觉，另一些使小鼠跳跃或抓痒。

进一步的研究确定出，称为芋螺毒素的锥螺的某些成分瞄准电压门控钙通道，它与钠通道一样，处置疼痛感知神经元与大脑之间门的联络。这种五颜六色的锥螺展示的第一个线索是，这些钙通道可成为疼痛缓解的目标。Neurex和Elan两家医药公司已研制出替代吗啡的齐考诺肽，该药只能注射进入脊髓，所以其不能像主流止痛药一样投入使用。

使锥螺成为潜在药物的特别有用宝库的关键是锥螺抓捕猎物的特性。

为了抓捕猎物，捕食者常常使用机械和化学两种方法。例如：蛇有毒液，但它也能使用嘴巴来抓捕猎物。锥螺是小动物，除毒液外，它没有更多的杀伤武器。奥列夫拉说：“锥螺完全依赖于有效的化学战武器。”

化学家戴维·克雷克注意到，锥螺进化出了有效的毒液，它们的毒液肽能击中各种各样的疼痛目标，包括钠通道、钙通道和其他受体。

将肽当作药物使用的挑战是肽不能以药丸的形式存在，因为我们的消化系统会将其分解。这便是齐考诺肽必须直接注射进脊髓的原因。但是，昆士兰大学的研究人员克雷克正在研制以锥螺毒素为基础的药丸，可供口服用。他正在研究一种有环形结构氨基酸的植物肽。环形结构使肽更为稳定，很可能耐受消化道的考验而不分解。

克雷克的想法是把这类氨基酸结构与芋螺毒素结合起来，以设计出用户更喜欢的药物，或许采用药丸形式。他正在研究的芋螺毒素分子与受体GABAB相结合，抑制神经脉冲的传输。由于GABAB属于与阿片类受体不同的类别，所以这种药物的潜在副作用应该是有限的。

克雷克说，芋螺毒素对中枢神经系统不起作用，该系统是人们最担心受严重副作用影响的地方。它只在外周神经系统中运行，远离大脑和脊髓。克雷克说：“这是一种不同的运作机理。”他已经完成了新药的动物试验，预期两年内进行人类试用。

赤潮也称藻花，是由高浓度的浮游生物造成的（见放大图），若干浮游生物含有高效的毒素。

海底

生物化学家乔治·米尔吉尼赫是齐考诺肽的发明人之一，这是一种基于锥螺毒素的止痛药，他现在正进行一项更加令人惊奇的研究：搜寻钠通阻塞剂——哈蚌毒素，它用从藻类中发现的细菌制造出来的，该藻类会造成赤潮。

像蛤蚌毒素这类的化合物会造成麻痹，对人有毒害，但是这些毒素也联结在9个亚型钠通道中的6个通道上。米尔吉尼赫说：“依据大自然所赋予我们的一切，我们的挑战是将选择性从6减缩至1，即Nav1.7。”

不同于用蜘蛛或蜈蚣毒素制造的肽，蛤蚌毒素是小分子型，这意味着任何以它为基础的药物都可制造成药丸形式。

米尔吉尼赫相信，在今后3-4年内，一种取代阿片类药物，可治所有疼痛综合症的可靠新药将会上市，很可能它就是某种纳通道1.7的阻塞剂。过去20年来，美国在食品和药物方面批准的唯一非阿片类镇新药是齐考诺肽。

发现阿片类药品的替代品是一个挑战，因为制造没有副作用的止痛药是极其困难的。例如，毒镖蛀的皮肤毒素在20年前吸引了人们的注意，它成为一种潜在的止痛药，它的作用机理建立在瞄准尼古丁受体这一基础上。但是有效的剂量就具有毒性副作用。

但是，研究人员并未被吓住。米尔吉尼赫说：“大自然的力量就是理想的、多产的药物源泉。”

与米尔吉尼赫合作研究芋螺毒素的奥列夫拉说，即便经基因改造的毒液成分自身不能成为药物，但它们在指明潜在的新目标方面是有用的。

使奥列夫拉用长期眼光抱乐观态度的理由是，毒液在我们感到严重疼痛时，为我们理解疼痛的机理提供了线索。他说：“对引起的疼痛首先有一个基本的了解是找到防止疼痛方法的关键。”