朱友平

[摘要] 该文深入介绍欧盟植物药的种类、注册途径和质量技术要求特点，欧盟草药名录和欧盟草药专论的法律地位和用途，已经入选欧盟草药名录和欧盟草药专论的中药，以及已经注册的以中药为活性成分的欧盟传统药。该文还特别介绍对中药国际化新药开发研究有重要借鉴意义的茶多酚软膏、大麻喷剂和桦树皮胶3个在欧盟注册的植物药新药，纠正文献报道欧盟尚无植物药以全文本方式注册的错误，并比较上述注册植物药新药临床试验的成功经验和穿心莲提取物HMPL-004治疗溃疡性结肠炎Ⅲ期临床试验未能取得有效结果的失败教训，指出中药国际新药开发应该在新药开发研究前期考虑有关法规和质量要求，重视中药提取物精制工艺研究和提取物活性组分富集，对中药国际开发有重要参考价值。

[关键词] 欧盟植物药；中药国际化；植物药新药开发

[Abstract] This paper introduces regulatory pathways and characteristic quality requirements for marketing authorization of herbal medicinal products in the European Union（EU），and the legal status and applications of "European Union list of herbal substances，preparations and combinations" and "European Union herbal monographs". Also introduced are Chinese herbs that have been granted the EU list entry，those with EU herbal monographs，and registered EU traditional herbal medicinal products with Chinese herbs as active ingredients. Special attention is paid to the technical details of three authorized EU herbal medicinal products （Veregen，Sativex and Episalvan） in comparison with Andrographis paniculata extract HMPL-004 that failed the phase Ⅲ clinical trial for ulcerative colitis. The paper further emphasizes the importance of enriching active fractions of herbal extracts and taking regulatory and quality considerations into account in early stage of botanical drug development.

[Key words] European Union botanical drugs；traditional Chinese medicine globalization；botanical drug development

近年来中药国际化取得了长足进步，丹参胶囊继地奥心血康后在欧盟国家成功注册为传统药品[1]。天士力顺利完成复方丹参制剂全球多中心Ⅲ期临床试验并得到有效结果[2]更标志着中药国际化新药开发研究取得了实质性进展。另一方面，由和记黄埔中国医药科技和雀巢健康科技 （Nestlé Health Science） 合资组建的Nutrition Science Partners耗资数千万美元进行的穿心莲提取物HMPL-004治疗溃疡性结肠炎Ⅲ期临床试验结果令人大失所望。虽然HMPL-004对美沙拉嗪无效的病人有明显有效倾向，但差异不显著（P=0.09），总体疗效与安慰剂没有差异。由于临床试验所用穿心莲提取物中仅含约15%二萜内酯，试验结果难以确定是由于活性成分含量过低，还是HMPL-004对受试病人确实没有疗效。因此，Nutrition Science Partners决定穿心莲提取物活性部位进行富集，将穿心莲二萜内酯含量从原来的约15%提高到70%，重启穿心莲高浓度提取物治疗溃疡结肠炎研究[3]。上述结果提示中药国际新药开发必须在开发研究前期考虑欧美植物药开发的有关药政法规要求，重视中药活性组分的富集，以避免重蹈HMPL-004覆辙。

欧盟的植物药市场和植物药研发水平领先世界，由此建立了完备的植物药法规和质量体系，并积累了植物药新药开发的丰富经验。学习借鉴欧盟植物药法规、质量技术要求和植物药新药开发的成功经验对中药国际化新药开发具有重要意义。本文介绍欧盟植物药注册现状、欧盟植物药质量要求特点和欧盟植物药新药注册案例，为中药国际化新药开发研究提供有益的参考经验。

1 欧盟植物药种类、注册文件和注册途径

欧盟药品法 （directive 2001/83/EC） 及其补充修正案 （directive 2004/24/EC，即欧盟传统药品法） 将植物药分为新植物药 （herbal medicinal products）、固有应用植物药 （well established herbal medicinal products） 和传统植物药 （traditional herbal medicinal products） 3类。新植物药是指按照欧盟药品法第8条新药研究要求进行临床前和临床试验证明安全有效的植物药。新植物药上市许可申请 （marketing authorization application） 必须提供完整的临床和非临床研究结果，进行全文本完整申请 （full dossier application）。新植物藥申请对适应症没有限制，可以申请任何有临床试验结果支持的适应症。固有应用植物药是指符合欧盟药品法第10（a） 条规定，已经在欧盟有10年以上药用历史，具有能充分反映其安全性和有效性的文献发表、可以减免临床前和临床试验的植物药。固有应用植物药上市申请材料中的临床前和临床试验部分可以引用已经发表的相应植物药 （corresponding product） 的试验结果进行引用文献申请 （bibliographical application）。固有应用植物药的适应症可以是有文献报道对相应植物药进行的设计严格的临床试验临床试验结果支持的适应症。传统植物药是指符合欧盟药品法第16（a） 条规定，在药品注册申请日之前在欧盟成员国有至少30年应用历史 （其中在欧盟应用超过 15 年）、安全性好、适用于自我给药的口服、外用或吸入剂型的植物药。传统植物药可以根据传统经验 （无需临床试验结果或临床研究文献） 进行简化注册申请 （simplified registration）。传统植物药的适应症仅限于有文献记载和其他传统应用证据支持的OTC适应症。3类植物药在质量要求方面完全一致[4]。

歐盟药品注册申请途径有集中申请 （centralized procedure）、分散申请 （decentralized procedure）、互认申请 （mutual recognition procedure）和成员国单独申请 （national procedure） 4种途径。集中申请途径是指向欧盟药监局 （European Medicines Agency） 递交药品上市许可申请文件，新药批件适用于所有28个欧盟成员国。分散申请是指向几个欧盟成员国同时递交药品注册申请文件，由这些成员国协商决定是否批准申请。互认申请是指将已经在某欧盟成员国获批的药品注册申请递交到其他尚未批准的成员国申请批准。分散申请和互认申请都需要指定一成员国的参照国 （reference country），由参照国与其他成员国协商进行评审并起草评审报告 （public assessment report），在各成员国达成一致意见后批准上市。成员国单独申请是指向欧盟成员国单独递交药品注册文件，成员国单独评审并决定是否批准。

申请途径取决于药品类型，集中申请途径只适用于新植物药和固有应用植物药，传统植物药只能通过成员国单独申请、分散申请和互认申请途径申请。治疗艾滋病、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫行疾病的药品、孤儿药和生物药必须通过集中申请途径申请，即强制性 （mandatory） 集中申请。其他符合条件的药品则可以由申请者决定是否通过集中申请途径申请，即自愿 （optional） 集中申请[5]。新植物药和固有应用植物药可以选择上述4种申请途径中的任何1种，但传统植物药不可以集中申请，而只能通过成员国单独申请、分散申请或互认申请。绝大多数传统植物药通过成员国单独申请注册，目前只有很少数通过分散申请或互认申请，因为大部分成员国要求以欧盟草药专论 （European Union herbal monograph） 作为分散申请和互认申请的基础。

2 欧盟植物药质量要求特点

如上所述，欧盟对新植物药、固有应用植物药和传统植物药的质量是要求完全一致的。除了欧洲药典对药材、提取物和制剂的通用质量要求外，欧盟药监局植物药委员会还发布了一系列植物药质量指南文件[6-8]指导植物药质量控制以达到保证植物药质量的可控性和疗效的可重复性。理解和遵循这些植物药质量指南文件，对提高中药国际化新药研发水平、提高研发效率具有非常重要的意义。

欧盟植物药的质量要求是基于欧洲药典定义的植物原料药及其质量控制原则制定的。根据有效成分是否明确、生产工艺和质量控制指标成分的性质将植物原料药（即植物药API） 分为标准植物提取物（standardised herbal preparations）、定量植物提取物 （quantified herbal preparations） 和其他植物提取物（other herbal preparations） 3类[6]。

标准植物提取物是指已知有效成分 （constituents of known therapeutic activity） 的植物提取物，通过添加辅料或勾兑调整提取物有效成分含量在一定范围内的植物提取物。有效成分是指对提取物的治疗作用起主导作用 （responsible） 的成分，如番泻叶提取物中的番泻甙和大麻提取物中的四氢大麻酚和大麻酚。含有标准植物提取物的植物药制剂以有效成分的含量来标识，如下文介绍的大麻喷剂Sativex是以大麻叶和花标准提取物为原料制成的植物药制剂，每 mL 喷剂含 27 mg Δ₉-四氢大麻酚 （delta-9-tetrahydrocannabinol） 和 25 mg 大麻酚 （cannabidiol）[9]。

定量植物提取物是指有效成分不明确，通过勾兑调整活性成分 （active markers） 含量在一定范围内的植物提取物。活性成分是指具有与提取物的治疗作用有关的 （contributing） 药理活性的成分，如桦树皮提取物中的白桦脂醇 （botulin）等三萜类成分。含定量植物提取物的植物药制剂中提取物含量固定而活性指标成分含量则在规定范围内，如1 g 桦树皮胶制剂含100 mg 桦树皮定量提取物，其中白桦脂醇（botulin） 含量在 72～88 mg [10]。

其他植物提取物是指有效成分不明也没有勾兑调整活性成分含量，而是选择合适的分析指标成分 （analytical markers）来控制质量的植物提取物。含其他植物提取物的植物药制剂主要是通过控制药材质量 （符合药典标准） 和生产过程控制来保证植物制剂质量。欧盟药监局视植物提取物整体为植物药的活性成分，因此仅仅控制指标成分还不能完全反映植物药的整体质量，指标成分外的其他成分也应加以控制。所以，欧盟药监局要求在植物药生产过程控制、制剂放行和稳定性指标中除了指标成分外，还要有指纹图谱来控制[11]。与FDA植物药指南[12]比较，欧盟植物药质量指南注重实际而且更具可操作性。

欧洲药典收载的标准植物提取物、定量植物提取物和其他植物提取物见表1。

3 欧盟注册植物药实例分析

根据欧盟药监局统计，至2015年底欧盟已注册传统植物药1 577种和固有应用植物药768种[13]。此后天津天士力的丹参胶囊于2016年1月在荷兰成功注册为传统植物药。有报道称尚无植物药品以全文本方式注册[1]，事实并非如此，目前已有3种新植物药经过临床试验证明安全有效后在欧盟按照全文本完整申请方式通过新药审批获准上市。这些植物新药的开发和成功注册对中药国际化新药开发研究有非常重要的借鉴意义，现将含有中药的欧盟注册传统药和欧盟植物新药注册情况介绍如下。

3.1 传统植物药

截至2015年底共有包括地奥心血康在内的1 577个传统药品在欧盟各成员国注册，2016年天津天士力的丹参胶囊在荷兰成功注册，同仁堂的愈风宁心片也已经在荷兰递交注册申请。除中国药企注册中药欧盟传统药外，也有欧洲药企注册的已经在欧洲使用已久的中药如人参、五味子、刺五加、红景天等为活性成分的欧盟传统药品，见表2。传统植物药多通过各成员国单独申请程序 （national procedure） 批准。

欧盟传统药品法允许有传统应用证据证明已经在欧盟安全使用15年以上并在欧盟以外如中国使用30年以上，符合欧盟植物药质量要求的中药制品无需进行临床试验注册为欧盟传统药。已收入欧盟草药名录 （European Union list of herbal substances，preparations and combinations） 或有欧盟草药专论 （European Union herbal monographs） 发表的草药则无需提供传统应用证据。欧盟草药名录是具有法律约束力的文件，成员国不得在要求申请者提供传统应用证据或有其他异议。欧盟草药名录由欧盟委员会以欧盟委员会决议2008/911/EC （Commission Decision 2008/911/EC） 的法律文件形式发表，此后新收的草药以决议修正案的形式增补到决议2008/911/EC的附录中。目前只有8种草药收入欧盟草药名录，包括最先收入的小茴香和第一个增补的刺五加2种中药。

欧盟草药专论没有法律约束力，成员国对适应症措辞等可以有不同意见。如爱尔兰因为已有人参制剂作为药品注册不同意人参作为传统药注册、荷兰同意人参注册为传统药但不同意欧盟草药专论建议的人参传统适应症[14]。大部分欧盟成员国接受欧盟草药专论，并以此作为传统药互认申请的依据。欧盟草药专论由欧盟药监局植物药委员会 （Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC） 的欧盟草药专论和欧盟草药名录专家工作组 （Working Party on European Union Monographs and European Union List，MLWP） 起草，递交HMPC讨论通过后公布专论草案听取各方意见，再经MLWP和HMPC讨论修改补充后正式发表。专论的主要内容包括被认可的传统植物药或固有应用植物药的植物原料组成 （qualitative and quantitative composition）、剂型、适应症、剂量和禁忌。其中最重要的内容是植物原料组成，该部分内容详细列出被认可为传统应用的详细信息如提取溶剂、提取比例、甚至指标成分等，具体内容可参见人参的欧盟草药专论[15]。欧盟草药专论是协调统一欧盟各成员国传统植物药和固有应用植物药注册特别是互认申请注册的重要依据。已经正式发表的中药欧盟草药专论有芦荟、番泻叶、刺五加、小茴香、人参、甘草、大黄、生姜、萹蓄和亚麻子。MLWP曾决定起草穿心莲、当归、白芍和赤芍等中药的欧盟草药专论，但由于缺乏传统应用证据或安全性等原因而未能完成。欧盟草药专论由欧盟药监局发表，欧盟草药专论名单及详细内容可在欧盟药监局网站 （www.ema.europa.eu） 的 “Herbal medicines for human use” 网页下查询（http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/medicines/landing/herbal_search.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1d）。

3.2 全文本完整申请注册的新植物药

到目前为止已经有3种新植物药经过临床试验证明安全有效后在欧盟按照全文本完整申请方式通过新药审批获准上市。这3种新植物药分别是茶多酚软膏 （Veregen）、大麻喷剂 （Sativex） 和桦树皮胶 （Episalvan）。它们分别通过分散申请和互认申请途径以及集中申请途径获得批准，其活性成分包括定量提取物和标准提取物，是研究欧盟植物药法规及其实施的重要案例，对中药国际新药开发研究具有重要的指导意义。

3.2.1 茶多酚软膏 （Veregen） 茶多酚软膏 （Veregen） 是目前唯一一个同时在美国和欧盟注册的植物药。是根据中国医学科学院肿瘤医院程書均院士儿茶素治疗尖锐湿疣的临床经验，由日本三井农林在中国湖南金农生物资源公司绿茶提取物基础上精制所得茶多酚 （polyphenon E，含80%以上没食子儿茶素类成分） 为活性成分与加拿大Epitome公司和德国 Medigene公司合作开发成功的。2006年首先在美国获批用于治疗尖锐湿疣，成为FDA批准的第一个植物药 （botanical drug）。在欧盟，茶多酚软膏首先在2009年通过分散申请途径以德国为参照国在德国、奥地利和西班牙三国获得批准上市，然后再通过互认申请途径在其他欧盟国家获得批准上市。茶多酚软膏的疗效是主要是根据2个总病人数为1 005的Ⅲ期临床试验结果[16-17]，在美国批准的是含15%精制茶多酚的软膏，在欧盟批准的是含10%精制茶多酚的软膏。主要原因是15%茶多酚软膏的不良反应率比10%软膏高5.3%，而有效率仅提高0.5%～1.3%。

茶多酚软膏为尖锐湿疣提供了新的治疗手段，疗效与其他外用药相似但复发率比其他外用药低并可能扩大应用到其他皮肤病治疗领域[18-19]。

3.2.2 大麻喷剂 （Sativex） 大麻喷剂 （Sativex） 是由英国GW Pharmaceuticals公司开发的治疗多发性硬化病僵硬症状的新植物药，活性成分是由2种分别富含Δ₉-四氢大麻酚和大麻酚大麻栽培变种的叶和花的液化二氧化碳标准提取物。每mL喷剂分别含2种大麻提取物38～44，35～43 mg，其中含有效成分Δ₉-四氢大麻酚27 mg，大麻酚 25 mg。2006年第一次递交的临床疗效证据是3个总病人数为686的Ⅲ期临床试验结果，因评审官认为疗效不确切撤回申请。GW Pharmaceuticals公司在补充进行了一个大型Ⅲ期临床试验后于2009年重新申请 （Ⅲ期临床试验总病人数达1 258） 并获得批准。大麻喷剂也是先通过分散申请途径，以英国为参照国于2010年在英国和西班牙获得批准上市，然后再通过互认申请途径在其他欧盟国家获批。上市后真实世界证据显示大麻喷剂对多发性硬化病僵硬症状有效性和安全性[9，20]。

3.2.3 樺树皮胶 （Episalvan） 桦树皮胶Episalvan 是欧盟第一个通过集中申请程序批准的植物药，用于促进疤痕愈合修复，由德国Birken公司研制开发。桦树皮胶的活性成分是从造纸木浆和木材加工业废料桦树皮用正庚烷115 ℃ 以上高温提取制备的桦树皮定量提取物。提取物中三萜类成分质量分数达87%以上，其中主要成分是白桦脂醇Betulin，还有少量桦脂酸，齐墩果酸，高根二醇，羽扇豆醇。桦树皮胶为桦树皮定量提取物分散在葵花籽油中形成的凝胶状制剂 （10%提取物，90%葵花籽油），每g 桦树皮胶制剂含100 mg 桦树皮定量提取物 （其中含白桦脂醇72～88 mg）。桦树皮胶于2015年底通过欧盟药监局评审，2016年初获得欧盟新药证书。桦树皮胶的疗效是根据共有280个植皮和浅Ⅱ度烧伤病人参加的3个Ⅲ期临床试验结果，桦树皮胶可以有效缩短伤口愈合时间[10]。

最近研究发现桦树皮胶对术后伤口疤痕愈合效果显著并发现了新适应症表皮溶解水疱症（epidermolysis bullosa），有望将同一提取物开发成另一种治疗表皮溶解水疱症的新植物药[21]。

4 结论和建议

欧盟具有完备的植物药法规和质量要求，并已有众多的各类植物药通过各种注册途径成功注册。研究和借鉴欧盟植物药法规和注册植物药实例对中药国际化植物药开发具有重要的参考价值。传统经验是植物药新药开发的宝贵源泉，上述3个欧盟新植物药都是基于传统应用或临床实践经验开发成功的新植物药。绿茶提取物治疗尖锐湿疣是在中国医学科学院肿瘤医院程书均院士儿茶素治疗尖锐湿疣临床经验的基础上合作开发成功的，大麻喷剂Sativex 是根据多发性硬化病病人吸食大麻缓解疼痛和僵硬等症状的经验[22]，Episalvan则是基于桦树皮促进伤口愈合的传统经验[10]。

但是把临床经验转化为新药除了需要大量经费投入外，还需要克服植物原料药技术上的难题，以保证新药临床试验取得理想结果。穿心莲提取物HMPL-004临床试验失败[3]的惨痛教训提示中药国际新药开发必须在开发研究前期考虑新药临床研究特点和有关药政法规要求，重视中药活性活性组分的富集。上述3种新植物药从传统临床经验到新药开发的成功经验和穿心莲提取物HMPL-004临床试验失败的教训提示富集活性组分对保障植物药后期临床试验疗效至关重要。茶多酚软膏、大麻喷剂和桦树皮胶3种新植物药原料的活性组分质量分数均在80%以上，而HMPL-004是穿心莲叶90%乙醇提取液经浓缩和喷雾干燥后所得的粗提取物，含8%～10% 穿心莲内酯 （andrographolide），总二萜内酯类成分的含量也仅约15%[23]。

中医药悠久的传统应用经验为新药开发提供了丰富的源泉，如何在尊重传统经验的基础上改进工艺、提高中药活性组分含量应该成为中药产业创新研究的重要课题。中药活性组分提取物也是提高中药国际竞争力、增加知识产权保护、从植物药产业链低端原料供应向高端产品开发和药品注册发展的重要途径。中药国际化植物药研究应该根据中药产品特性，根据有关药政法规要求制定相应的产品开发策略，学习成功经验，吸取失败教训，相信我国植物药国际开发将取得更大的成就。

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[責任编辑 孔晶晶]