宋毅超　李龙

【摘要】 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种慢性全身性免疫性疾病。尽管对RA治疗明显改善，但死亡率仍很高，主要原因是心血管疾病的发生。而RA患者心血管疾病的发生主要以动脉粥样硬化的发生为主。高半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，现有研究表明高半胱氨酸可能是RA患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。

【关键词】 类风湿性关节炎； 高半胱氨酸； 动脉粥样硬化

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.14.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）14-0158-02

RA是人群中最常见的弥漫性结缔组织病。全球的RA发病率约为0.5%～1.0%，在我国RA发病率约为0.3%～0.4%[1]。RA有关节和关节外临床表现，关节外表现主要累及心血管、胃肠道、肾等器官组织，并且以心血管损害为重。国内外研究表明RA患者心血管疾病患病率明显高于普通人群，主要原因是动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的形成。传统心血管危险因素有年龄、性别、血脂异常等。研究表明，尽管排除上述传统因素，但RA患者心血管事件发生率未明显下降[2]，因此寻找新的危险因素成为近年来的研究热点。现有研究证实，高半胱氨酸血症在RA患者动脉粥样硬化的发生发展中有重要作用，可能是类风湿关节炎患者发生动脉粥样硬化的新危险因素。

1 Hcy的特性

高半胱氨酸也称同型半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢的中间产物，即蛋氨酸经转甲基、脱甲基、水解最终生成Hcy。体内Hcy主要通过两种途径转化：一是甲基化途径，体内多数含蛋氨酸合成酶的组织（肝肾除外）中的5-甲基四氢叶酸在该酶催化下，以活化维生素B12作为辅酶，转变为四氢叶酸时，所产生的甲基由Hcy获得从而形成蛋氨酸。二是转硫途径，该不可逆的降解过程在肝肾组织内进行。即在胱硫醚-β-合成酶催化下，以维生素B6为辅酶，最终转化为半胱氨酸和α-酮丁酸[3]。

Hcy在血液内存在形式有以下几种：（1）体内约1%以自由硫醇的形式存在；（2）70%～80%以二硫键形式与血清蛋白结合；（3）20%～30%自身结合成二聚物同型半胱氨酸或与其他硫醇结合，不同情况下游离形式和蛋白结合可重新分布。以上三种形式的Hcy统称为血浆总同型半胱氨酸（THcy）。Hcy在正常人体内浓度较低，空腹血浆THcy浓度约为5.0～15.0 μmol/L，高于此范围称为高半胱氨酸血症。15～30 ?mol/L为轻度升高，30～100 μmol/L为中度升高，>100 μmol/L为重度升高[4]。由Hcy上述两种转化途径可知，叶酸、维生素B12、维生素B6等物质的缺乏，相关酶的遗传代谢障碍都会干扰高半胱氨酸代谢，导致高半胱氨酸水平升高。

2 高Hcy血症在RA患者AS发病中的意义

2.1 高Hcy血症与AS

目前国内外医学研究已证明，Hcy是AS重要的独立危险因素。有研究人员通过高蛋氨酸饲养建立高Hcy动物模型，并通过与对照组比较有显著统计学意义，发现AS损伤程度与Hcy水平有关[5]。血浆Hcy升高者AS发生率是正常者的3倍。AS的形成是一个长期复杂的过程，其机制目前尚未明确。但大量国内外研究证实，血管内皮细胞的损伤是AS发生发展的始动因素[6]。尽管目前Hcy升高致AS的机制尚未明确，但大量资料显示，Hcy具有细胞毒性，可以损伤血管内皮细胞、诱导血管平滑肌细胞增殖、促进低密度脂蛋白氧化等导致AS的发生发展[7-8]。

2.2 RA與高Hcy血症

国外有文献[9]报道，许多风湿性疾病患者体内有HHcy血症，比如RA、SLE等，同时认为高Hcy血症是风湿性疾病患者心血管疾病的危险因素，可增加患者死亡率。Vasiljevic等[10]研究结果显示，RA患者血清Hcy浓度明显高于正常对照组，说明RA患者体内存在Hcy升高。同时，国外有研究报告指出由于遗传和非遗传因素对Hcy代谢的干扰，导致HHcy在RA患者中很普遍[11]。

2.2.1 遗传因素 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢过程中重要的酶，该酶活性与其基因型有关。MTHFR基因677位C→T突变为纯合子或杂合子都会使其活性明显降低，尤其突变为纯合子型的活性不足野生型的10%[12-13]，从而影响Hcy甲基化途径，导致Hcy在体内积累。徐晓等[14]通过对山西医科大学第二医院门诊和住院的96名风湿性疾病患者的研究，结果表明在各病例组中MTHFR基因677位突变率明显高于正常对照组，以SLE组和RA组突变率高，且以纯合突变型为主。

2.2.2 非遗传因素 RA患者相关特性以及抗风湿药（DMARDS）都可影响Hcy的代谢，从而导致RA患者Hcy升高[15]。RA患者相关特性，比如免疫性炎症、关节外特征（如胃肠道功能紊乱及肾功能障碍）、B族维生素（叶酸、维生素B12、维生素B6）的缺乏以及抗磷脂抗体（aPL）阳性都可能在一定程度上影响Hcy水平[16]。

国外有文献[17]报道，RA患者的CD4+CD28细胞产生IFN-γ，从而激活Th1细胞，进而促进促炎因子（如IL-1、IL-6）分泌。这些因子不断刺激单核细胞/巨噬细胞产生活性氧自由基（ROS），造成细胞损伤。而氧化敏感的分子如B族维生素易被ROS氧化，因此氧化应激的增强可导致B族维生素缺乏，这一缺乏又可加重胃肠道紊乱。另外，RA并存肾功能障碍的患者Hcy可能进一步积累，因为肾是Hcy代谢的重要器官[18]。Seriolo等[19]研究人员观察到aPL阳性的女性RA患者血清Hcy浓度相比于aPL阴性的和正常对照组显著增高，这一结果提示aPL阳性可能会升高RA患者血清Hcy浓度，但机制有待研究。DMARDS特别是甲氨蝶呤（MTX），MTX为叶酸的结构类似药物，可以影响叶酸代谢和抑制Hcy再甲基化途径，使Hcy积累。此外，有研究学者指出，当MTX和柳氮磺砒啶联合使用或者MTHFR基因677位C→T突变者使用MTX时，Hcy水平升高更显著[20]。

3 前景與展望

RA患者血清内普遍存在不同程度的Hcy升高，HHcy血症的RA患者更易发生心血管疾病。但是，目前国内外研究对于其发病机制尚不清楚，有待于研究。以便于找到更好的治疗手段，减少RA患者发生心脑血管疾病，提高RA患者的生活质量。

参考文献

[1] Purcarea A，Sovaila S，Udrea G，et al.Utility of different cardiovascular disease prediction models in rheumatoid arthritis[J].Med Life，2014，7（4）：88-94.

[2]薛超，胡大一.类风湿关节炎与动脉粥样硬化的关系[J].国际心血管病杂志，2011，38（2）：82-85.

[3] Pemg W，Villamor E，Shrof M R，et al.Dietary intake，plasma homocysteine，and repetitive element DNA methylation in the MultiEthnic Study of Atherosclemsis（MESA）[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2014，24（6）：614-622.

[4]纪昕，刘菲，李永军.高同型半胱氨酸与动脉粥样硬化关系的研究[J].脑与神经疾病杂志，2016，24（6）：394-396.

[5] Alsulaimani S，Gardener H，Elkind M S V，et al.Elevated homocysteine and carotid plaque area and densitometry in the Northern Manhattan Study[J].Stroke，2013，44（2）：457-461.

[6] Gimbrone M A，García-Carde?a G.Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis[J].Circulation Research，2016，118（4）：620-636.

[7] McCully K S.Homocysteine and the pathogenesis of atherosclerosis[J].Expert review of clinical pharmacology，2015，8（2）：211-219.

[8] Bawaskar H S，Himmatrao Bawaskar P，Bawaskar P H.Homocysteine and Cardiovascular System[J].International Research Journal of Pharmaceutical Sciences，2015，6（1）： 1-7.

[9] Ormseth M J，Lipson A，Alexopoulos N，et al.Association of epicardial adipose tissue with cardiometabolic risk and metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis care & research，2013，65（9）：1410-1415.

[10] Vasiljevic D，Tomic-Lucic A，Zivanovic S，et al.Plasma Homocysteine Concentrations In Patients With Rheumatoid Arthritis[J].Serbian Journal of Experimental and Clinical Research，2015，16（3）：207-211.

[11] Zhang D，Fang P，Jiang X，et al.Severe Hyperhomocysteinemia Promotes Bone Marrow–Derived and Resident Inflammatory Monocyte Differentiation and Atherosclerosis in LDLr/CBS-Deficient Mice[J].Circulation research，2012，111（1）：37-49.

[12] Clarke R，Bennett D A，Parish S，et al.Homocysteine and coronary heart disease：meta-analysis of MTHFR case-control studies，avoiding publication bias[J].PLoS Med，2012，9（2）：e1001177.

[13] Cáliz R，Del Amo J，Balsa A，et al.The C677T polymorphism in the MTHFR gene is associated with the toxicity of methotrexate in a Spanish rheumatoid arthritis population[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2012，41（1）：10-14.

[14]徐晓，周卫华，肖传实，等.风湿性疾病中高同型半胱氨酸血症的研究[J].中华内科杂志，2005，44（2）：111-114.

[15] Malik F，Ranganathan P.Methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis：a status report[J].Pharmacogenomics，2013，14（3）：305-314.

[16] Yeoh N，Burton J P，Suppiah P，et al.The role of themicrobiome in rheumatic diseases[J].Curr Rheumatol Rep，2013，15（5）：314-319.

[17] Visentin M，Diop-Bove N，Zhao R，et al.The intestinal absorption offolates[J].Annu Rev Physiol，2014，76（1）：251-274.

[18] Perna A F，Ingrosso D.Atherosclerosis determinants in renal disease：how much is homocysteine involved？[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2016，31（6）：860-863.

[19] Seriolo B，Fasciolo D，Sulli A，et al.Homocysteine and antiphospholipidantibodies inrheu-matoid arthritis patients：relationships with thromboticevents[J].Clin Exp Rheumatol，2001，19（5）：561-564.

[20] Owen S A，Lunt M，Bowes J，et al.MTHFR gene polymorphisms and outcome of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis：analysis of key polymorphisms and meta-analysis of C677T and A1298C polymorphisms[J].The Pharmacogenomics Journal，2013，13（2）：137-147.

（收稿日期：2017-01-13）