赵 菁, 薛玉喜

(南京医科大学附属无锡市人民医院 特需医疗科, 江苏 无锡, 214000)



GLP-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的临床疗效及预后

赵 菁, 薛玉喜

(南京医科大学附属无锡市人民医院 特需医疗科, 江苏 无锡, 214000)

目的 探讨GLP-1类似物联合二甲双胍在2型糖尿病患者中的临床疗效及预后。方法 选取70例2型糖尿病患者，随机分为观察组和对照组。对照组采用二甲双胍联合西格列汀治疗，观察组采用利拉鲁肽联合二甲双胍进行治疗。比较2组患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、体质量指数(BMI)等指标和血脂水平，分析2组不良反应发生情况。结果 观察组治疗后HbA1c、FBG、2 hPBG、HOMA-IR、BMI水平均显著低于对照组(P<0.05), 治疗后观察组血脂水平显著优于对照组(P<0.05)。2组患者不良反应发生率均较低。结论 GLP-1类似物联合二甲双胍治疗糖尿病的临床疗效良好。

利拉鲁肽; 二甲双胍; 2型糖尿病

糖尿病的发生是由环境、遗传等多种因素造成，由于各种原因引起胰岛素分泌缺陷或者周围组织对胰岛素产生抵抗，导致体内血糖、脂肪、蛋白质等代谢异常，从而产生持续性高血糖，进而对多种组织和器官产生危害，导致病变和衰竭[1-2]。中国糖尿病患者中有85%以上是2型糖尿病(T2DM)。二甲双胍是治疗T2DM的基础药物之一，有降低胰岛素抵抗、减轻体质量的效果[3]。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，能够促进分泌葡萄糖浓度依赖胰岛素，抑制分泌胰高血糖素，改善胰岛细胞功能，增强胰岛素敏感性[4]。本研究选取本院2型糖尿病患者为研究对象，探讨利拉鲁肽联合二甲双胍在糖尿病患者中的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年11月—2015年11月本院收治的70例T2DM患者。随机分为对照组和观察组。对照组35例，其中男17例，女18例; 年龄34～58岁，平均(47.3±6.42)岁。观察组35例，其中男16例，女19例; 年龄35～59岁，平均(45.7±8.14)岁。对照组和观察组在年龄、性别、合并疾病等基本资料方面的差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究已经由本院伦理委员会审查并且批准，并告知患者此研究的性质以及收益和存在的风险，所有入选患者均签署了知情同意书。入选标准：均符合中国糖尿病指南2010版的诊断标准[5], 符合下述条件之一者可诊断为糖尿病: ① 空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L; ② 糖耐量试验餐后2 h血糖(2 h PBG)≥11.1 mmol/L; ③ 糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%。入选患者均为2型糖尿病，且能配合治疗和血糖监测。排除标准: ① 排除有智力或语言障碍、精神异常、意识模糊的患者; ② 排除有严重急性并发症或躯体性疾病的患者; ③ 排除有严重肝、肾功能异常，严重心脑血管疾病的患者; ④ 排除有其他原因所致高血糖的患者; ⑤ 排除具有恶性肿瘤、免疫系统疾病及其他严重急慢性病患者。

1.2 方法

对照组联合使用二甲双胍与西格列汀治疗。盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)餐后用药，口服500 mg/次, 3次/d; 加用磷酸西格列汀片(捷诺维，意大利 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd, 国药准字J20120058)100 mg/次, 1次/d。患者的用药剂量根据实际情况而调整，若发生低血糖应适当减少剂量。连续用药5个月。

观察组联合使用二甲双胍和利拉鲁肽进行治疗。二甲双胍用法用量同对照组。增加利拉鲁肽注射液(诺和力，丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026), 皮下注射，初始剂量为0.6 mg, 1次/d; 2周后根据患者的耐受情况将剂量调整为1.2 mg, 1次/d。连续用药5个月。

1.3 观察指标

① 观察2组患者治疗前后血脂变化情况，检测甘油三酯(TG)、低密度脂肪蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC); 血脂检测采用全自动生化分析仪(型号: BAYER2400, 德国拜耳公司)。② 观察治疗前后2组患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、空腹胰岛素(FINS)。HbA1c用Bio-Rad全自动血红蛋白检测仪测定, FINS用化学发光免疫法测定。③ 计算体质量指数(BMI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。④ 观察记录2组患者在治疗过程中的不良反应和发生的低血糖事件。

1.4 统计学方法

所得数据采用SPSS 17.0处理，计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验; 计数资料用百分比表示，采用χ2检验; 检验水准均为α= 0.05,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后糖尿病相关观察指标变化

2组患者治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR、BMI水平均较治疗前显著降低(P<0.05), 且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后糖尿病相关观察指标对比

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.2 2组患者血脂变化情况比较

治疗后, 2组TG、TC、LDL-C水平较治疗前显著下降(P<0.05), 且观察组水平显著低于对照组(P<0.05); 治疗后2组患者HDL-C水平均显著高于治疗前，且治疗后观察组HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血脂变化情况对比 mmol/L

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 2组不良反应发生情况

对照组有1例患者发生低血糖。观察组患者不良反应多为恶心、呕吐等胃肠道反应，出现在用药1～2周内，随着用药时间延长症状减轻至消失，可以耐受。2组患者不良反应发生率均较低。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

糖尿病是一种很常见的进展性慢性疾病，其中2型糖尿病(T2DM)占大多数，发病率日益增加。T2DM患者不仅血糖代谢异常，而且常常伴随血脂、血压、体质量等指标异常。T2DM的发病机制主要是胰岛β细胞的数量减少、功能减退，传统的口服降糖药治疗或者胰岛素治疗并不能逆转这一核心问题，对血糖的控制不能持久，而且有增加体质量、发生低血糖事件等风险，所以临床急需探寻疗效优良、能够改善患者胰岛分泌功能，提高胰岛素敏感性且副作用小的药物。

目前，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物已经成为治疗糖尿病的热点药物，已有不少对其治疗效果的临床研究[6-8]。GLP-1的主要作用机制是强化胰岛β细胞的增殖分化，促进修复和再生，抑制凋亡，从而增加胰岛β细胞的数量。研究表明, GLP-1类似物可以有效延缓β细胞的功能衰退，维持T2DM患者的血糖水平。利拉鲁肽是新型GLP-1长效类似物，降糖效果持久; 通过化学结构修饰，利拉鲁肽避免了天然GLP-1迅速降解的缺点，每天1次用药即可维持有效血药浓度，达到有效控制血糖的目的。此外，利拉鲁肽具有延缓胃排空和增强饱腹感的优点，能够使患者减少摄取食物，达到减轻体质量的效果，同时能够增强心脏功能[9]。利拉鲁肽基于葡萄糖浓度依赖性有刺激β细胞分泌胰岛素和抑制α细胞分泌胰高血糖素两种作用，当血糖升高时刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌，而低血糖时不影响胰高血糖素分泌但减少胰岛素分泌，因此应用利拉鲁肽的低血糖风险低，且与二甲双胍合用不改变二甲双胍用量[10]。

本研究中，观察组治疗5个月后患者的FBG、2 hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平显著低于对照组(P<0.05), 表明利拉鲁肽每日1次的用药量治疗即可有效降低T2DM患者的血糖水平，说明联合使用利拉鲁肽和二甲双胍有效增强胰岛β细胞功能，改善了患者的胰岛素抵抗，产生了良好且稳定的治疗效果。观察组患者的BMI和TG、TC、LDL-C、HDL-C血脂参数较治疗前均有显著改善(P<0.05), 且显著优于对照组患者(P<0.05), 说明利拉鲁肽通过减缓胃排空增加饱腹感达到了改善患者体质量和血脂的效果，改善了心血管危险因素，有利于降低患者心血管疾病的发病危险性。

胃肠道反应是在利拉鲁肽的治疗过程中最常见的不良反应[11-14], 主要表现为恶心、呕吐和腹泻，在用药1～2周内多见，且具有剂量依赖性，通过缓慢增加剂量可以减少胃肠道反应。患者在用药的1～3周内可以对胃肠道反应耐受。本研究中，部分观察组患者在用药2周内产生了不同程度的胃肠道反应，但在坚持治疗后症状逐渐减轻，没有患者因此终止治疗，最终都达到了良好的治疗效果，观察组患者未出现低血糖。以上结果说明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗的临床安全性良好，与文献报道一致[15-18]。

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Clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes

ZHAO Jing, XUE Yuxi

(DepartmentofSpecialMedicine,WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Wuxi,Jiangsu, 214000)

Objective To explore the clinical efficacy and prognosis of glucagon-like peptide-1 combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes. Methods A total of 70 patients with type 2 diabetes were selected and randomly divided into observation group and control group. The observation group was treated with metformin combined withliraglutide, and the control group was treated with metformin combined with sitagliptin. Theglycosylated hemoglobin (HbA1c), fasting blood glucose (FBG), two hours postprandial blood glucose (2hPBG), homeostasis model assessment-insulin resistance index (HOMA-IR), body mass index (BMI) and blood lipid levels were compared between the two groups. Incidence of complications was analyzed. Results After treatment, the HbA1c, FBG, 2 hPBG, HOMA-IR, BMI and blood lipid levels in observation group were significantly better than those in control group (P<0.05). The incidence rate of adverse reactions was low in both groups. Conclusion glucagon-like peptide-1 combined with metformin is effective in the treatment of patients with type 2 diabetes.

liraglutide; metformin; type 2 diabetes

2017-02-11

R 587.1

A

1672-2353(2017)07-043-04

10.7619/jcmp.201707012