于一云+付思思+薛愉+邹和建

摘 要 系统性硬化症（SSc）在结缔组织病中死亡率最高，以血管损害、皮肤和各种内脏器官的炎症和纤维化为特点。间质性肺病（ILD）常常使SSc的临床表现复杂化使疾病恶化，预后差。ILD是SSc中最主要的死因，SSc-ILD患者的管理具有极大挑战。根据肺功能下降及高分辨率CT早期诊断间质性肺炎是管理中最重要的一环。这篇文章总结了SScILD分类、病理、诊断、预后、生存、目前及今后的一些治疗方法。

关键词 系统性硬化症 硬皮病 间质性肺病 纤维化 治疗

中图分类号：R593.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）S1-0037-08

Treatment of pulmonary interstitial disease in systemic sclerosis*

YU Yiyun1，2**， FU Sisi1，2， XUE Yu1，2， ZOU Hejian1，2***， Translate

（1. Department of Rheumatism， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Systemic sclerosis （SSc） has the highest mortality in connective tissue disease characterized by vascular damage， inflammation and fibrosis of the skin and various internal organs. Interstitial lung disease （ILD） often complicates the clinical manifestations of SSc， leading to disease progression and poor prognosis. ILD is the most important cause of death in SSc， and the management of SSc-ILD patients is a great challenge. Early diagnosis of interstitial pneumonia according to decreased lung function and high resolution CT is one of the most important aspects of management. This article summarizes the SSc-ILD classification， pathology， diagnosis， prognosis， survival， current and future treatment options.

KEY WORDS systemic sclerosis； scleroderma； interstitial lung disease； fibrosis； treatment

硬皮病是以微血管病變、皮肤和多种内脏器官的纤维化最终导致器官功能障碍为特点的自身免疫性疾病。根据皮肤受累的程度分为两种类型：弥漫型皮肤型（diffusecutaneous systemic sclerosis，dcSSc）和局限性皮肤型（limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc）[1]。过去30年中，血管紧张素转换酶抑制剂的使用显著降低了硬皮病肾危象导致的死亡率，肺脏受累是目前死亡的主要原因。实际上，两种主要的肺脏受累：间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），占SSc相关死亡的60%[2]。通常来讲，流行病学研究发现ILD更常见于dcSSc而PAH更常见于lcSSc。肺脏受累也可出现于无皮肤受累的SSc（无皮肤硬化的硬皮病）[3]。

1 ILD的分类

ILD以早期炎症细胞肺浸润及之后的肺纤维化为特点，根据组织病理学分类如下：①寻常型间质性肺炎（usually interstitial pneumonia，UIP）；②非特异性间质性肺炎（non- specific interstitial pneumonia，NSIP）；③弥漫性肺泡受损（diffuse alverolar damage，DAD）；④机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）；⑤淋巴细胞肺浸润。NSIP是SSc- ILD最常见的组织类型，以各种程度的炎症和纤维化为特点。相反，以致密斑块状纤维化和蜂窝样改变为特点的UIP是少见的一种类型[4]。一些病人ILD直接表现为终末期肺纤维化而无法分类。因为HRCT可以提示潜在的组织病理，所以在SSc- ILD中通常不需要肺活检，除非患者的临床表现和HRCT不符[5]。然而，SSc患者的预后与疾病严重程度和DLCO下降的程度强相关，大于与组织病理的相关性[6- 7]。

2 病理生理学

SSc- ILD的发病机制目前还不是很清楚。可能与内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞的异常相互作用导致失控的组织纤维化有关[8]。

很多证据表明对一种或多种特异抗原的应答使免疫系统活化在SSc的发病机制中发挥重要作用[9]。一种特异的活化的T细胞亚群表达前-纤维化Th2极化表型可能与介导组织纤维化相关。Th2细胞分泌白介素（IL）- 4和IL- 13参与调节组织重建和纤维化。IL- 4和IL- 13活化成纤维细胞，诱导促纤维化细胞因子，主要是转化生长因子（TGF）-β，促进胶原生成[10]。TGF- b在SSc- ILD的信号传导中发挥多重功能：通过经典通路，TGF-β促进Smad2/ 3磷酸化，然后与Smad4结合；Smad4做为转录因子激活剂，引起细胞外基质蛋白的表达。通过非经典通路，TGF-β介导的细胞通路由包括MAPK、PAR6和RhoA的特异调节蛋白介导[11]。另外，损伤的组织释放TGF- b可以招募包括巨噬细胞在内的炎症细胞到损伤部位，巨噬细胞进一步释放TGF-β，进而加重纤维化[12]。SSc患者中发现IL- 13水平升高，其通过诱导巨噬细胞TGF-β的生成和/或通过TGF-β依赖的机制发挥作用[13]，与炎症和纤维化有关[14- 15]。与之一致，动物研究表明小鼠过表达IL- 13导致严重的肺纤维化[16]，而中和IL- 13抑制了博来霉素诱导的肺纤维化的小鼠模型的纤维化[17]。众所周知，CD8+T细胞主要在SSc患者肺部及皮肤浸润[9， 18]，在肺和外周血中表达活化表型及抗原驱动的单克隆扩增[19- 20]。另外，患有高风险侵袭性肺疾病的一组硬皮病患者亚型表现为活化的长存活期的CD8+T细胞浸润于肺部并促进其纤维化，这一过程主要是通过促纤维化因子如IL- 4和抑瘤素M以及TGF-β的直接活化完成[20]。另一T细胞亚群调节性T细胞（Tregs）在SSc中也广泛被研究。Tregs主要维持自身免疫耐受，阻止潜在的危害性的自身免疫和负责保护性免疫应答。SSc中尽管Tregs的数量显著增加，但是其抑制CD4+效应T细胞的功能却明显受损，另外CD69的表达水平显著下降[21]。B淋巴细胞可能通过细胞因子，自身抗体和细胞-细胞接触促进纤维化。B细胞在SSc中高度活化。SSc患者B细胞表面高表达CD19，这种表型通常与自身抗体生成有关。与之一致的，CD19转基因小鼠过度表达CD19，包括抗- topo I的多种自身抗体生成增加。但是这些转基因小鼠皮肤和内脏器官不会出现纤维化[22]。相反，皮肤紧绷的小鼠，一种SSc的遗传模型，表现为弥漫性的皮肤纤维化，B细胞CD19表达上调[23]。为了更好的理解CD19在调节抗体生成和纤维化中的作用，CD19缺陷的小鼠注射博来霉素，博来霉素可以诱导组织纤维化和炎症细胞浸润并且与抗体生成相关[24- 25]。有意思的是，B细胞表面CD19缺陷显著抑制了免疫细胞浸润、皮肤和肺脏纤维化，高免疫球蛋白血症和自身抗体的生成，因此证实B细胞活化调节下游其他免疫细胞的浸润[26]。另外，活化的B细胞调节T细胞活化和分化，通过促进Th2表达使细胞因子向促纤维化细胞因子IL- 6，IL- 4和IL- 13偏移[27]。早期dcSSc的患者血清和皮肤IL- 6表达升高，高血清IL- 6与皮肤纤维化的严重程度和生存率下降有关[28]。体外阻断IL- 6降低了胶原生成，在博来霉素诱导的肺纤维化的模型中，IL- 6缺陷与肺疾病慢性进展相关[29]。IL- 6由B细胞生成，和TGF-β，这两种细胞因子协同诱导基质形成而无胶原降解[30]。最后，SSc患者的初始B细胞和记忆B细胞均过表达CD19。CD19过表达与B细胞异常有关，表现为初始B细胞扩增和记忆B细胞活化。尽管SSc患者记忆B细胞数量下降，存留的B细胞却有更强的产生免疫球蛋白和抗体的能力[22， 31]。最后，B细胞可以做为T细胞的抗原提呈细胞，诱导树突状细胞成熟促进促纤维化Th2应答[32]。

很多与免疫系统无直接关系的分子与SSc的发病机制相关。由内皮细胞（ECs）产生的内皮素（ET- 1）是最典型的代表。皮肤和肺脏均可分泌ET- 1从而活化成纤维细胞。ET- 1可以通过直接与特异受体A型内皮素受体（ETA）和B型内皮素受体（ETB）结合于成纤维细胞，或者通过诱导促纤维化细胞因子如TGF-β来诱导纤维化。ET- 1水平在肺纤维化动物模型血浆和支气管肺泡灌洗液（BAL）中明显升高[33- 34]。另外，博来霉素诱导的肺纤维化ET- 1水平升高。内皮细胞，肺泡巨噬细胞，内皮细胞和间充质细胞与SSc患者肺部升高的ET- 1水平有关。ET受体在SSc- ILD肺组织中表达，SSc- ILD中ETA降低而ETB略升高[35]。ETB受体主要表达在内皮细胞上，介导血管扩张去除循环中的ET- 1。ETB受体在SSc内皮细胞下调从而减轻了血管扩张作用，而在平滑肌细胞上调从而促进细胞增殖、肥大、炎症、纤维化和血管收缩[35- 36]。值得注意的是，ET- 1促进TGF-β表达，而TGF-β促进肺泡上皮细胞-间充质细胞转变。必须指出的是TGF-β能够调节人肺脏成纤维细胞ET- 1过度表达。这种诱导通过非Smad依赖、激活素受体样激酶5（ALK- 5）/ JNK-依赖的机制和ET- 1启动子上的激活蛋白1（AP- 1）发挥作用[37]。最后，ET- 1可能会帮助TGF-β诱发人肺脏成纤维细胞促纤维化表型[38]。

3 SSc-ILD的临床表现和诊断

SSc- ILD的臨床表现从非进展性的轻微肺脏受累及到严重的疾病，经常发生于发病第一年，可以进展至呼吸衰竭甚至死亡[39]。尽管听诊时可能会闻及啰音或者胸片表现为间质增厚但患者可能无症状。症状无特异性，包括用力时呼吸困难、干咳，通常伴随乏力。胸部不适、胸痛、咯血较少见。听诊时可闻及双肺底吸气相和呼气相的啰音。ILD晚期可发生紫绀和右心衰竭。尽管ILD可以发生于lcSSc，但最常见的还是在dcSSc。

肺功能（PFTs）包括肺通气管功能检查与一氧化碳单次呼吸弥散功能（DLCO）在研究SSc患者肺脏受累中发挥主要作用。在有症状或胸片有变化前就可以发现肺功能轻度变化。PFTs最常见的表现是FVC下降，伴随正常或升高的FEV1/ FVC比值。FEV1/ FVC比值提示ILD或肺纤维化的限制性通气功能障碍[40]。DLCO是最重要的功能测试，因为它可以观察间质增厚的程度，DLCO下降与肺纤维化的程度有关[4]。严重的限制性肺功能（FVC≤50%）可能发生于10%的患者[39]。DLCO进行性下降是预后差最重要的标志[6]，而FVC早期下降经常是进展至终末期肺病的一个重要提示[41]。SSc患者中DLCO下降也可提示肺动脉高压（PH），和/或贫血、抽烟等其他疾病表现[42]。肺容量不变而单独DLCO下降（FVC/ DLCO比值>1. 4～1. 6）提示PAH[43]。如上所述，ILD和肺纤维化早期患者可以无症状，呼吸困难、乏力和活动耐力差等症状不特异并且经常伴随其他症状（贫血、心血管疾病）使得临床诊断比较困难。因此，在疾病的最初4年至少每3～6个月规律的监测PFTs和DLCO可以发现ILD和肺纤维化[44]。

SSc- ILD可以在无呼吸困难表现时发生，因此诊断时除了PFT和DLCO也应该行HRCT检查。肺纤维化的程度是进展和死亡率的有效预测因素[45]。Goh等[46]根据简化的HRCT评估和FVC估算提出一个简单的SSc- ILD分期系统（局限性或广泛性疾病），这样比单独任何一个因素都能提供更强的预后信息。特别指出的是广泛性疾病（HRCT累及>20%）需要使用免疫抑制剂而局限性疾病（HRCT累及<20%）不需要。HRCT上肺纤维化程度不能确定的患者FVC阈值（70%FVC）决定治疗（<70%预测值）或者不治疗（大于70%预测值）。之后，Moore等[47]采用半定量评分系统评估，指出HRCT受累广泛对SSc- ILD进展或死亡有预测性，而且在随访中发现，HRCT评分升高或者PFT参数下降提示预后不佳。另外，HRCT肺纤维化的程度是唯一可独立预测ILD进展和死亡的变量。在预后上，HRCT变化的程度比异常的类型（磨玻璃）更重要。HRCT肺底磨玻璃样样改变提示肺泡炎，可能会进展为肺纤维化。当疾病进展，纤维化成为突出表现，肺实质会出现蜂窝样改变。通常来讲，由于HRCT放射性较强，应该在高危患者（抗拓扑异构酶I抗体阳性的SSc患者）或SScILD临床表现显著进展而其他检查都不确定时用来确定或排除SSc- ILD。因此，PFTs和HRCT联合应用是预测SSc- ILD患者疾病进展和死亡的有力工具。

BAL可以用来检测炎症和证实活动性肺泡炎。尽管之前的研究表明未治疗的SSc患者中性粒细胞增多与随后的PFTs下降相关[48- 49]，HRCT上广泛纤维化的SSc患者BAL细胞分析在排除感染方面作用有限。事实上，在硬皮病肺脏研究（SLS）中发现BAL在评估环磷酰胺（CYC）应答率方面无预测价值[50]，只有一项回顾性研究提示BAL嗜酸性粒细胞>5%提示预后不佳，生存率下降[6]。

4 SSc-ILD患者的预后和生存

最近一项汇总了27项研究包括1 616位SSc- ILD患者的meta研究分析了提示死亡和ILD进展的因素。男性，HRCT广泛累及，蜂窝状改变，Kreb von den Lungen评分升高和肺泡上皮细胞通透性增加是死亡和ILD进展的的危险因素。HRCT的累及程度是唯一能独立预测死亡和ILD进展的危险因素。DLCO是与死亡最一致的危险因素，可以用来鉴定预后差的患者；但是需要更多严谨的研究来验证和扩大这些发现[47]。SSc患者中其他一些预示会发展成ILD的危险因素包括：非-美种族，皮肤受累的程度，抗拓扑异构酶抗体I，选择性的生物标记血清IL- 6，CXCL4，几丁质酶1，腱生蛋白- C，赖氨酰氧化酶和IL- 33[51- 54]。

最近一项汇总了43项研究的包括13 529名患者的meta研究分析了SSc患者的生存率。SSc患者比普通人群表现出更高死亡率（幸存者的死亡率比值= 2. 72）[55]。SSc- ILD占SSc患者死亡率的30%[56]，中位生存期是5～8年[46]。SSc- ILD患者5年生存率超过90%[57]，但是弥散功能受损的患者显著降低（9年生存率38%）。

4.1 需要治疗的患者

对风湿病医生来讲最重要的挑战是区别哪些患者需要治疗及开始治疗的时机。过去几年发表的多篇文献[44， 46， 58]表明SSc- ILD患者有以下表现者需要使用免疫抑制剂治疗：①HRCT上肺脏受累的程度>20%或疾病程度不确定（疾病程度不能归类为轻微或严重；HRCT受累程度10- 30%[46]）加上FVC<70%，②不论12个月中患者肺脏受累如何，随访中发现患者肺功能明显下降（FVC>10%或DLCO>15%或者两者均有）[44， 59]。

4.2 SSc-ILD的治疗方法

目前SSc- ILD的治疗主要是免疫调节。CYC及吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA）是SSc- ILD中应用最广泛的非选择性免疫抑制剂。其他方法也可考虑，比如B细胞去除疗法（利妥昔单抗；RTX），波生坦，抗TGF-β抗体，酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼，达沙替尼），抗IL- 6抗体，抗IL- 13抗体，吡非尼酮和造血干细胞移植（HSCT）。严重的SSc- ILD、对药物干预无应答的患者可以考虑肺移植。

4.2.1 环磷酰胺

尽管目前文献有争议，但CYC是SSc- ILD患者的一线治疗药物。两项随机临床研究（RCTs）：硬皮病肺脏研究（SLS）[50]和硬皮病纤维化肺泡炎研究（FAST）[60]分别研究了口服和静脉CYC治疗SSc- ILD患者的有效性和安全性。SLS研究发现口服CYC（≤2mg/ kg/ day共12个月继之1年）提高了肺功能、皮肤评分、呼吸困难和健康状态/残疾，停用CYC几个月后这些作用仍存在甚至增加。然而，除了对呼吸困难有持续作用，其他所有的作用24个月时均不再明显。另外，与对照组相比CYC治疗有严重毒性。FAST研究CYC组初级（FVC或DLCO）或次级终点没有改善。但是，两组的FVC统计学上有显著差异。需要指出的是尽管几项研究证明CYC在阻止SSc- ILD患者肺功能下降和早逝方面有效，但是近期的系统性的综述及RCTs的meta分析和观察性的前瞻性的队列研究并没有证明CYC治疗的SSc患者的肺功能在临床上有显著改善[61- 62]。

4.2.2 吗替麦考酚酯

MMF，一种淋巴细胞增殖抑制剂，治疗SSc- ILD较CYC安全性更高、毒性更小。几篇病例报道、非对照研究和最近2年的meta分析[63- 64]报道MMF治疗SScILD更安全有效[65- 66]。最近，SLS II研究，SSc- ILD患者用MMF治疗2年或CYC治疗1年，2年内两者均明显改善了肺功能。尽管MMF耐受性更好、毒性更小，但是24个月时MMF比CYC更有限的假设并没有得到证实。这些研究证实CYC和MMF对进展性SSc- ILD的潜在临床有效性，由于MMF耐受性更好、毒性更小、可能MMF更佳[67]。Owen等[68]报道MMF治疗肺功能下降的SSc- ILD患者，36月内MMF治疗与临床稳定性相关而且与AZA相比早期副反应发生率更低。

4.2.3 硫唑嘌呤

一项比较CYC和AZA（嘌呤类似物）的随机临床研究证实作为一线治疗硫唑嘌呤在治疗SSc- ILD中并没有表现出有效性[69]，尽管在一些小的病例系列及回顾性研究中建议AZA作为SSc- ILD维持治疗的免疫抑制剂[70- 72]。最近的一项研究证明MMF和AZA在治疗SSc- ILD中的有效性和耐受性[68]。

4.2.4 吡非尼酮

吡非尼酮是有抗炎和抗纤维化作用的吡啶酮，批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。吡非尼酮用来治疗8名IPF和2名SSc- ILD患者。总体来讲药物耐性性好，尽管没有提高生存率，但是可以稳定进展性肺纤维化[73]。进一步的研究报道尽管吡非尼酮对SSc是否有效尚不清楚但是对SSc- ILD有稳定作用[74- 75]。最近LOTUSS研究，一項II期、开放性、随机的16周研究评估吡非尼酮治疗SSc- ILD患者的安全性和耐受性。吡非尼酮耐受性可并且不受同时服用的MMF的影响，但是有效性尚不得知[76]。

4.2.5 波生坦

尽管ET1在SSc- ILD患者中有潜在的病理作用，非选择性的内皮素受体拮抗剂波生坦在治疗SSc- ILD中并没有表现出任何有效性。这是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的试验（BUILD- 2）纳入163名患者：77名随机服用波生坦，86名随机服用安慰剂[77]。尽管一些结果变量是稳定的，但是波生坦并没有降低临床恶化的发生率，这些数据不支持在SSc- ILD患者中应用内皮素受体拮抗剂。

4.2.6 抗酪氨酸激酶

伊马替尼，酪氨酸激酶抑制剂，可能是SSc患者的一种治疗选择。两项观察甲磺酸伊马替尼治疗dcSSc患者安全性和有效性的开放性研究发现皮肤增厚和FVC均有显著统计学差异[78]。另外两项随机、双盲、安慰剂对照研究观察伊马替尼治疗dcSSc患者皮肤纤维化的可行性和有效性。第一项研究中伊马替尼耐受性差，而且纳入的患者太少不能得出确切结论。第二项研究不能证明伊马替尼治疗皮肤纤维化的有效性[79]。为了更好地观察酪氨酸激酶抑制剂的潜在作用，一项II期研究纳入30名活动性肺脏累及、对CYC无应答的SSc患者，服用低剂量伊马替尼200 mg/ d共6个月随后随访6个月。伊马替尼耐受性良好，使绝大部分患者FVC稳定，改善了肺HRCT表现，需要在SSc- ILD患者中进行更深入的研究[80]。最近，达沙替尼，另一种酪氨酸激酶抑制剂，安全性更好，可以用于治疗不能耐受伊马替尼的患者。2012年一项开放性研究结题，但是至今没有数据公布（NCT00764309）。

4.2.7 转化生长因子β

CAT- 192，一种重组人TGF- 1β中和性抗体，在一项I/ II期随机、安慰剂对照研究中用来治疗早期dcSSc患者。总共45名患者入组（治疗组：10、5、0. 5 mg/ kg，注射：第0天，第6、12、18周）。不幸的是，研究发现CAT- 192并没有任何临床有效性。另外，这项研究死亡率很高[81]。最近，一项开放性研究fresolimumab，一种高亲和性的中和抗体可以阻断3种TGFβ亚型，在皮肤纤维化中的作用。研究发现MRSS显著改善，表明fresolimumab可以快速逆转皮肤纤维化[82]。但是需要进一步研究来更好的评估这个分子在治疗SSc- ILD中的作用。

4.2.8 利妥昔单抗

一些病例报道和开放性、缺少对照的研究报道RTX改善SSc- ILD[83- 84]。规模最大的研究纳入了63名患者，其中9名是SSc- ILD，评估RTX对皮肤和肺脏纤维化的有效性。这项研究的主要目的是测量RTX组和对照组的MRSS从基线开始在随访过程中的变化。次要目的是测量两组FVC从基线开始在随访过程中的变化和衡量安全性。最常用的方案是2周内静脉用药1 000 mg（75%的患者），但是也有用其他方案的。RTX显著阻止了9名患者FVC的下降（0. 4±4. 4 vs 7. 7±3. 6%；P= 0. 02）。对改善皮肤纤维化也有效。另外，RTX安全性可无严重不良事件报道[85]。

4.2.9 抗IL-6抗体

2位dcSSc患者应用妥珠单抗（TCZ），一种抗IL- 6可溶性受体的单克隆抗体，超过6个月。TCZ治疗后患者皮肤纤维化显著改善，但是对SSc- ILD无任何作用[86]。另外，一项研究观察TCZ对长期肺脏受累的SSc患者的作用，但是研究结果不确定[87]。最近，一项纳入87名早期SSc患者的II期随机对照研究评估皮下注射TCZ（162 mg/周）的安全性和有效性，但是对皮肤和肺脏是否有效无明确数据[76]。这些结果需要3期研究进一步确认。目前正有一项研究在招募患者（NCT02453256）。

4.2.10 抗IL-13抗体

目前一项评估静脉应用QAX576（全人源化抗IL- 13抗体）治疗继发于SSc的肺纤维化的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂对照、多剂量、多中心的研究正在进行中[88]。目前研究已经完成，结果要等到明年（NCT00581997）。

4.2.11 TNF-α抑制剂

鉴于TNF- a在SSc中的作用，EUSTAR专家一致声明根据Delphi技术不推荐这类生物制剂常规用于SSc。

4.2.12 阿巴西普

阿巴西普是抑制T细胞活化的重组融合蛋白。一项评估阿巴西普在弥漫性SSc中安全性和有效性的随机双盲安慰剂对照研究已经完成，结果要等到明年（NCT00442611）。主要终点是MRSS的改变，而次要终点是张口直径和和手的伸展性，PFTs（FVC和DLCO），指端溃疡和硬皮病健康评估问卷。最近一项评估TCZ和阿巴西普在SSc患者关节炎或肌病中的安全性和有效性的观察性研究纳入20名患者，但是，尽管安全性很好，阿巴西普治疗的患者肺纤维化并没有改善[89]。

4.2.13 以细胞为基础的治疗

4.2.13.1 造血干细胞移植

HSCT被认为是治疗难治性自身免疫性疾病的一种崭新的方法。治疗方案包括通过化疗去除异常的自身反应的免疫细胞和通过移植干细胞生成新的自身耐受的免疫系统。

目前有三个评估HSCT在SSc中安全性和有效性的前瞻性、多中心研究：自体干细胞移植国际硬皮病试验（ASTIS）、美国硬皮病干细胞vs免疫抑制试验（ASSIST）和硬皮病：环磷酰胺或移植（SCOT）。

ASTIS是第一个风湿性自身免疫性疾病的III期HSCT试验，纳入的患者是具有高死亡率的早期dcSSc，观察到HSCT组具有较好的无病生存率和总体生存率。其他一些主要观察包括皮肤厚度（与提高生存率相关）和肺功能（肺活量）的改善。但是，这项研究也应该在入选的严重的SSc- ILD患者中进行[90]。

ASSIST试验是一项北美II期试验，2006年启动，评估自体非骨髓抑制的HSCT与标准治疗方案CYC相比的安全性和有效性。所有接受HSCT的病人与对照相比皮肤评分和肺功能改善[91]。

一項用造血干细胞支持硬皮病患者的非骨髓抑制方案的随机研究（自体系统性硬化症免疫抑制试验- II ASSIST IIb）正在招募患者，目的是比较ASSIST I期的CYC和兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）方案和略弱的rATG/ CYC/氟达拉滨方案，目的是确认是否减弱的细胞毒方案比标准方案安全（NCT01445821）。

SCOT是北美随机对照III期研究，设计的目的是比较高剂量的免疫抑制治疗联合HSCT与每月CYC冲击治疗。至今这项试验除了大约10%的死亡率其他数据不得而知[92]。这一死亡率似乎与大剂量CYC治疗的心脏毒性和SSc相关的心肺功能变化相关。自体移植的硬皮病治疗（STAT）试验是一项多中心非比较研究，目前仍在招募患者，目的是评估自体HSCT后MMF维持2年的无病生存率（NCT01413100）。

目前，由于纳入研究的患者数目有限，需要更大规模的随机双盲临床试验，目的是提高SSc患者干细胞治疗的临床应用。

4.2.13.2 肺移植

对于药物干预无应答的SSc- ILD患者肺移植是一种救命的选择。精选的无多脏器受累的SSc患者肺移植与IPF患者肺移植相比发病率和死亡率均在可接受范围内[93]。

5 结语

SSc- ILD是SSc患者死亡的主要原因，至今尚无治疗的金标准。尽管如此，过去几十年，有许多提高疗效或改善患者预后的针对不同分子或基于细胞的新型治疗方法，对风湿科专业医生来讲治疗选择仍是主要挑战。至今，关于SSc- ILD的研究将CYC作为一线治疗方案。但是CYC的作用被它复杂的副作用减弱。最近的SLS II期研究证明MMF的有效性和可耐受性，与CYC相比副作用较少。最后，HSCT可能是选择性的SSc- ILD患者的挽救治疗，而肺移植是对药物干预无应答的SScILD患者的救命选择。

在不久的將来，随着关于SSc- ILD遗传背景、其敏感性和病理生理的分子通路的知识的提高，我们会有更好的诊断/分类，使得患者对特异的靶向治疗反应良好，提高SSc- ILD这一难治并发症的治疗水平

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