龚彤 综述 牛金亮 审校

·综述·

骨髓病变的MRI研究进展

龚彤 综述 牛金亮 审校

骨髓的病变主要指正常的骨髓组织被病理组织完全或部分替代、浸润。MRI是研究骨髓病变的首选影像学方法，近年来扩散加权成像(DWI)、磁共振波谱成像(MRS)、动态增强磁共振成像(DCE-MRI)、正电子断层扫描-磁共振成像(PET-MRI)等MRI新技术逐步应用于骨髓病变的临床及科研，为骨髓病变的深入研究提供新的思路和方法。

骨髓病变；磁共振成像；进展

骨髓的病变主要指各种原因引起骨髓骨小梁、细胞、脂肪等成分的改变，骨髓组织局灶或完全被病理组织替代、浸润[1]。骨髓病变包括由血液病、代谢病等系统性疾病引起的弥漫性病变，以及由骨肿瘤、创伤(如骨质疏松所致骨折)、感染、骨缺血性坏死等局灶性疾病引起的局部病变。近年来，扩散加权成像(DWI)、磁共振波谱成像(MRS)、动态增强磁共振成像(DCE-MRI)、正电子断层扫描-磁共振成像(positron emission tomography MRI,PET-MRI)等多种先进MRI技术逐步应用于骨髓病变的临床及科研中[2-4]。本文拟对恶性血液病及骨质疏松症(osteoporosis,OP)引起的骨髓病变的MRI研究进展进行综述。

DWI

1.常规DWI

DWI通过检测组织细胞内外水分子的扩散运动，分析水分子含量及其所处状态，研究组织细胞的密度、排列等微观结构变化，反映组织的病理生理学状态。DWI的定量参数——表观扩散系数(ADC)是组织的生物学指标之一，可应用于正常骨髓和骨髓病变的定量研究[5,6]。正常成人的椎体骨髓约含20%～70%的脂肪，随着年龄的增长，脂肪细胞含量增加，脂肪细胞体积增大，含氢质子减少，ADC值降低[6]；正常成人的红骨髓脂肪细胞含量低于黄骨髓，而红骨髓的ADC值(0.2×10-3mm2/s)高于黄骨髓(0.1×10-3mm2/s)。

ADC值可用于恶性血液病的疗效监测。Bonaffini等[2]的研究得出，多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)治疗缓解组的骨髓ADC值(0.63×10-3mm2/s)较治疗前(1.04×10-3mm2/s)增高，而未缓解组较治疗前无明显变化。治疗缓解的急性白血病(acute leukemia,AL)患者的骨髓ADC值明显增加，约为治疗前的3倍[7]；亦有研究结果表明，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)患者化疗缓解组与未缓解组的腰椎骨髓ADC值无显著性差异，因此ADC值评估AL患者的疗效尚存在争议[8]。淋巴瘤治疗缓解组的ADC值较治疗前(0.79×10-3mm2/s)增高64.6%，而未缓解组治疗前后的ADC值差异无统计学意义[9]。

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨强度减小及易骨折为特点的一种疾病。ADC值可用于OP的检出。据Griffith等[10]报道，OP患者的腰椎骨密度减低，骨髓脂肪成分增加，血流灌注率降低，骨髓ADC值(0.43×10-3mm2/s)低于正常人(0.46×10-3mm2/s)，其原因可能与骨髓水肿及脂肪细胞阻碍组织扩散有关。Dietrich等[11]的研究得出，OP导致的椎体压缩骨折患者的骨髓ADC值明显增高，约为(1.0～2.0)×10-3mm2/s。

2.基于体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)的DWI

单指数模型DWI假定人体组织为单一均匀物质，b值的增加与组织信号强度衰减成正比，然而人体组织要复杂得多。多b值DWI的研究表明，人体组织中，单一体素血管内水分子的扩散类似于自由水，扩散速度快，且向各个方向扩散的几率相同，这种现象称为IVIM[12]。基于IVIM的多b值双指数模型DWI可提供组织扩散和灌注的双重信息，且不需要对比剂；获得的参数中，D*值主要反映组织微循环的血流速度、f值主要反映组织微循环的血流量、D值主要反映组织及细胞的真实扩散[13]。

MM治疗缓解组的骨髓f值(5.8%)较治疗前(11%)明显降低，该结果和DCE-MRI的骨髓最大强化率(slope)的变化趋势一致，说明f值可作为微循环血流灌注指标来评估MM的治疗疗效[14]；MM患者治疗前的骨髓D值与骨髓最大强化率(slope)呈显著正相关(r=0.7；P=0.001)，可能的原因是肿瘤组织取代正常骨髓组织，导致肿瘤细胞数量增加，正常脂肪细胞含量减少，同时肿瘤组织血流灌注增加，因此弥漫性骨髓浸润与增高的D值相关，D值可用于评估骨髓弥漫性浸润病变[14]。

正常成人的骨髓D*值与骨密度呈正相关，D值与骨髓脂肪分数(fat fraction,FF)呈正相关(R2=0.669,P=0.002)[15]，说明IVIM-DWI参数可用于评估OP的病理生理学改变。

3.全身扩散加权成像(WB-DWI)

WB-DWI是在DWI基础上发展的一种新的全身扩散成像技术，可以在自由呼吸状态下完成大范围的薄层扫描，重建获得高信噪比、高分辨率的图像[16]。WB-DWI可比X线更早、更准确地显示骨髓瘤病灶的范围和数目[17]，亦可分析淋巴瘤骨髓浸润的范围，其敏感度和特异度分别为89%、100%[18]。

MRS

MRS利用化学位移原理，可通过检测组织代谢物的浓度变化来诊断疾病及评价疗效。Kuliszkiewicz-Janus等[19]关于AL患者的31P-MRS对比研究发现，与正常人相比，AL患者的骨骼磷代谢物含量明显降低，完全缓解时稍增加，说明骨骼磷代谢物的含量对AL的诊断及疗效评价有一定价值。另有学者关于OP的1H-MRS研究发现，正常人股骨颈骨髓中亚甲基、甘油和脂肪峰值显著低于OP患者；OP患者的跟骨骨髓中亚甲基与甘油峰值比低于骨量减少组；骨量减少组和OP组的亚甲基与不饱和脂质峰值比高于正常人，故骨髓1H-MRS可作为筛选OP患者或OP高风险者的一种可能的方法[3]。

DCE-MRI

DCE-MRI是评估组织血流动力学的影像学检查方法，相应的时间-信号强度曲线(TIC)可获得一系列的半定量、定量参数。半定量参数主要包括：强化峰值(peak)、强化斜率(enhancement slope，ES)、达峰时间(time to peak，TTP)、最大强化率(peak enhancement percentage，Emax)等。半定量分析相对简单且具有相应的量化值，可直观地反映组织中对比剂流入和流出的情况；缺点是不能准确反映组织中对比剂的浓度[20]。定量分析可反映组织灌注情况及血管通透性改变[21]，常用的定量参数包括：对比剂从血管到组织间隙的渗透率(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积分数(Ve)、振幅(amplitude)等。

恶性血液病骨髓浸润的组织学0级、1级指轻度骨髓浸润，2级、3级指中重度骨髓浸润，Emax、ES与组织学分级呈正相关(r=0.86，P<0.01；r=0.84，P<0.01)；TTP与组织学分级呈负相关(r=-0.54，P<0.01)[22]。DCE-MRI获得的骨髓灌注参数可作为AML预后评价的生物学指标，据文献报道[23]，高peak(≥0.42)、ES(≥0.0235)、amplitude(≥0.03)和Kep(≥0.0082)与较短的总生存率有关(P=0.004，0.01，0.034，0.026)；此外，高Kep亦与较低的缓解率有关(P=0.008)。当年龄、性别和治疗前染色体核型多变量一起分析时，Kep成为DCE-MRI各参数中反映总生存率(相对危险度=30.305)和缓解率(相对危险度=6.477)的独立指标。

Ma等[24]的研究得出，骨量减少组和OP组的Ktrans及Ve显著低于正常组，说明OP组骨组织血供减少与骨量减少有关。Griffith等[10]的研究证实OP组椎体骨髓的MRI灌注参数下降，与骨髓内环境有关，而非全身性的循环系统病变(如动脉硬化)所致。

PET-MRI

PET作为功能显像技术，可提供体内细胞代谢和分子水平的变化信息，反映正常细胞凋亡、肿瘤血管新生、细胞代谢改变、细胞增殖及细胞乏氧等信息[25]。MRI扫描可清晰显示组织的解剖学结构及病理学改变。PET-MRI融合成像能从功能MRI的角度显示组织病变的分子生物学特点。Herrmann等[26]认为FDG-PET-CT和FDG-PET-MRI在淋巴瘤病灶的定位和计数上具有相同的价值，而Heacock等[4]发现PET-MRI对淋巴瘤骨髓浸润病灶的检出率高于PET-CT。

其它方法

磁共振动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)灌注成像是一种可定量分析组织灌注的方法。ASL灌注成像利用内源性动脉自旋标记，不需注射对比剂，其定量参数——血流量(blood flow,BF)可反映组织的血供和血管化程度。Fenchel等[27]的研究显示，MM患者从治疗前[(251±159)mL/(min·100g)]到治疗后3周[(115±85)mL/(min·100g)]、8周[(101±90) mL/(min·100g)]的BF值显著减低。MRI内场扩散衰减(decay due to diffusion in the internal field,DDIF)序列可在低空间分辨率下提供多孔结构如骨小梁的微构架集合信息，可用于研究OP患者骨髓的固体骨结构及细胞学成分[28]；OP患者的骨小梁内部磁场较正常人分布均匀，而增多的脂肪细胞会加重骨小梁间的磁场干扰；DDIF时间随骨髓脂肪含量增多而减少，正常青年组的DDIF衰减时间低于老年组。

展望

DWI、MRS、DCE-MRI、PET-MRI等技术为骨髓病变的诊断、疗效监测及预后评价提供了更多的病理生理学信息，相信随着MRI技术的不断发展，MRI将成为研究骨髓病变形态及功能变化的重要影像检查方法。

[1] Moulopoulos LA,Koutoulidis V.Bone Marrow MRI[M].Italia:Springer Verlag,2014:35.

[2] Bonaffini PA,Ippolito D,Casiraghi A,et al.Apparent diffusion coefficient maps integrated in whole-body MRI examination for the evaluation of tumor response to chemotherapy in patients with multiple myeloma[J].Acad Radiol,2015,22(9):1163-1171.

[3] Di Pietro G,Capuani S,Manenti G,et al.Bone marrow lipid profiles from peripheral skeleton as potential biomarkers for osteoporosis: a1H-MR spectroscopy study[J].Acad Radiol,2016,23(3):273-283.

[4] Heacock L,Weissbrot J,Raad R,et al.PET/MRI for the evaluation of patients with lymphoma: initial observations[J].AJR,2015,204(4):842-848.

[5] Khoo MM,Tyler PA,Saifuddin A,et al.Diffusion-weighted imaging (DWI) in musculoskeletal MRI:a critical review[J].Skeletal Radiol,2011,40(6):665-681.

[6] Jie H,Hao F,Na LX.Vertebral bone marrow diffusivity in healthy adults at 3T diffusion-weighted imaging[J].Acta Radiol,2016,57(10):1238-1243.

[7] Ballon D,Dyke J,Schwartz LH,et al.Bone marrow segmentation in leukemia using diffusion and T2weighted echo planar magnetic resonance imaging[J].NMR Biomed,2000,13(6):321-328.

[8] 牛金亮,梁聪聪,李俊峰,等.急性白血病椎体骨髓浸润的扩散加权成像研究[J].中华放射学杂志,2011,45(9):807-811.

[9] Horger M,Claussen C,Kramer U,et al.Very early indicators of response to systemic therapy in lymphoma patients based on alterations in water diffusivity——a preliminary experience in 20 patients undergoing whole-body diffusion-weighted imaging[J].Eur J Radiol,2014,83(9):1655-1664.

[10] Griffith JF,Yeung DKW,Antonio GE,et al.Vertebral marrow fat content and diffusion and perfusion indexes in women with varying bone density:MR evaluation[J].Radiology,2006,241(3):831-838.

[11] Dietrich O,Biffar A,Reiser MF,et al.Diffusion-weighted imaging of bone marrow (Review)[J].Semin Musculosklet Radiol,2009,13(2):134-144.

[12] Le Bihan D,Breton E,Lallemand D,et al.Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging[J].Radiology,1988,168(2):497-505.

[13] Federau C,O'Brien K,Meuli R,et al.Measuring brain perfusion with intravoxel incoherent motion (IVIM):initial clinical experience[J].J Magn Reson Imaging,2014,39(3):624-632.

[14] Bourillon C,Rahmouni A,Lin C,et al.Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted Imaging of multiple myeloma lesions:correlation with whole-body dynamic contrast agent-enhanced MR imaging[J].Radiology,2015,277(3):773-783.

[15] Ohno N,Miyati T,Kasai H,et al.Evaluation of perfusion-related and true diffusion in vertebral bone marrow:a preliminary study[J].Radiol Phys Technol,2015,8(1):135-140.

[16] 张伟,薛鹏,尹所,等.全身弥散加权成像诊断肿瘤骨转移的应用探讨[J].中国CT和MRI杂志,2013,11(2):91-93.

[17] Giles SL,deSouza NM,Collins DJ,et al.Assessing myeloma bone disease with whole-body diffusion-weighted imaging:comparison with X-ray skeletal survey by region and relationship with laboratory estimates of disease burden[J].Clin Radiol,2015,70(6):614-621.

[18] Littooij AS,Kwee TC,Barber I,et al.Whole-body MRI for initial staging of paediatric lymphoma:prospective comparison to an FDG-PET/CT-based reference standard[J].Eur Radiol,2014,24(5):1153-1165.

[19] Kuliszkiewicz-Janus K,Tuz MA,Baczyński S.Application of31P MRS to the analysis of phospholipid changes in plasma of patients with acute leukemia[J].Biochim Biophys Acta,2005,1737(1):11-15.

[20] Barnes SL,Whisenant JG,Loveless ME,et al.Practical dynamic contrast enhanced MRI in small animal models of cancer:data acquisition,data analysis,and interpretation[J].Pharmaceutics,2012,4(3):442-478.

[21] Sourbron SP,Buckley DL.Classic models for dynamic contrast-enhanced MRI[J].NMR Biomed,2013,26(8):1004-1027.

[22] Zha Y,Li M,Yang J.Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging of diffuse spinal bone marrow infiltration in patients with hematological malignancies[J].Korean J Radiol,2010,11(2):187-194.

[23] Chen BB,Hsu CY,Yu CW,et al.Dynamic contrast-enhanced MR imaging measurement of vertebral bone marrow perfusion may be indicator of outcome of acute myeloid leukemia patients in remission[J].Radiology,2011,258(3):821-831.

[24] Ma HT,Griffith JF,Zhao X,et al.Relationship between marrow perfusion and bone mineral density:a pharmacokinetic study of DCE-MRI[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2012:377-379.

[25] Boss A,Bisdas S,Kolb A,et al.Hybrid PET/MRI of intracranial masses:initial experiences and comparison to PET/CT[J].J Nucl Med,2010,51(8):1198-1205.

[26] Herrmann K,Queiroz M,Huellner MW,et al.Diagnostic performance of FDG-PET/MRI and WB-DW-MRI in the evaluation of lymphoma:a prospective comparison to standard FDG-PET/CT[J].BMC Cancer,2015,15:1002.

[27] Fenchel M,Konaktchieva M,Weisel K,et al.Response assessment in patients with multiple myeloma during antiangiogenic therapy using arterial spin labeling and diffusion-weighted imaging:a feasibility study[J].Acad Radiol,2010,17(11):1326-1333.

[28] Sprinkhuizen SM,Ackerman JL,Song YQ.Influence of bone marrow composition on measurements of trabecular microstructure using decay due to diffusion in the internal field MRI:simulations and clinical studies[J].Magn Reson Med,2014,72(6):1499-1508.

030001 山西医科大学(龚彤)；030001 山西医科大学第二医院影像科(牛金亮)

龚彤(1989-)，女，重庆渝北人，硕士研究生，主要从事骨关节影像诊断工作。

牛金亮，E-mail：sxlscjy@163.com

R551.3； R445.2

A

1000-0313(2017)02-0183-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.02.019

2016-03-30

2016-05-23)