魏 斐，席宏杰

硫酸镁用于椎管内麻醉镇痛的研究进展

魏 斐，席宏杰*

硫酸镁作为天然的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂以及钙通道阻滞剂，在围手术期麻醉镇痛方面起着重要作用。本文就硫酸镁用于椎管内麻醉镇痛的研究进展作简要综述。

硫酸镁；椎管内麻醉；术后镇痛

0 引言

硫酸镁作为钙离子通道阻滞剂和NMDA受体拮抗剂，可阻断离子受体的中央管抑制钙离子内流，并抑制神经元去极化，使得硫酸镁在麻醉镇痛领域备受关注。但相关研究多集中于静脉使用，椎管内应用硫酸镁的报道较少，并没有被临床大规模应用。硫酸镁作为一种椎管内麻醉辅助药物，具有较高的治疗指数和成本效益[1]。研究发现，椎管内应用硫酸镁，可以延长麻醉镇痛时间，减少阿片类药物用量，改善术后镇痛效果，同时抑制术后寒战的发生[2]。本文对椎管内应用硫酸镁的研究进展做总结分析，现综述如下。

1 硫酸镁的镇痛机制

机体伤害性刺激可引起脊髓背角兴奋性神经递质(如谷氨酸、天门冬氨酸、P物质等)释放，并作用于相应受体，如：NMDA受体、非NMDA受体等。NMDA受体属于离子型受体，该受体的离子通道对钙离子具有高通透性。NMDA受体的激活引起钙离子内流，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，形成中枢敏感化，表现为损伤后疼痛阈值降低和对撤退反射过度敏感，是造成术后疼痛的重要原因。NMDA受体拮抗剂能预防中枢敏感化的启动和维持。理论上，硫酸镁作为NMDA受体拮抗剂和生理性钙通道拮抗剂，可抑制中枢神经系统NMDA受体的兴奋，抑制钙离子内流，降低中枢神经系统对疼痛的敏感性，从而产生镇痛作用[3-4]。其次，硫酸镁也可作用于外周的NMDA受体和钙离子通道，使效应感受器敏感度降低，消除外周敏感化[5]。另外，硫酸镁可以促进血管内皮细胞释放一氧化氮，保护缺血再灌注引起的血管内皮功能不全，从而减轻疼痛。但也有研究者认为，硫酸镁可抑制儿茶酚胺的释放，减少神经张力从而达到镇痛效应[6]。

虽然有研究表明，疼痛的严重程度与血清镁离子浓度呈反比关系，且相关实验也证明了静脉应用硫酸镁具有明确的镇痛效果，但近期有研究指出，硫酸镁产生镇痛效果的受体位于脊髓中，即使大剂量静脉应用硫酸镁，也无法透过血脑屏障而提高脑脊液浓度产生镇痛效应[7]。

2 鞘内注射硫酸镁用于围术期镇痛

贺德路[8]在一项64例接受腹式全子宫切除术患者的研究中发现，硫酸镁(100 mg)联合芬太尼用于鞘内注射时，可以延长镇痛持续时间，减少术后镇痛的要求，而不增加不良反应。Malleeswaran等[9]对行剖宫产产妇应用鞘内联合注射50 mg (0.1 mL)硫酸镁和25 μg芬太尼时，患者术后镇痛药物双氯芬酸的消耗量(平均147.5 mg)明显少于单独应用25 μg芬太尼的患者术后镇痛所需量(平均182.5 mg)。Khalili等[10]研究表明，腰麻下行下肢骨科手术患者鞘内注射5%硫酸镁和布比卡因，可以延长术后镇痛持续时间，减少术后镇痛药的需求量。Pascual等[11]的Meta分析中，统计了12个研究共817例患者，分别鞘内给予硫酸镁50～100 mg。结果显示，与对照组相比，应用硫酸镁使得术后首次镇痛需要的时间延长了35 min，而感觉和最大运动阻滞起效时间延缓了2.4 min。同时，两组术后运动恢复时间、并发症(瘙痒、恶心、呕吐、低血压和尿潴留等)发生率无明显差异。但是，鞘内注射硫酸镁存在弊端，会延迟感觉和运动阻滞开始时间，具体机制目前还不清楚，考虑可能与不同的pH值和溶液中所含Mg2+的浓度有关，需要进一步的研究来寻找合适的答案[12]。

3 硬膜外注射硫酸镁用于围术期镇痛

Jiehao等[7]的研究结果表明，硬膜外同时注射硫酸镁500 mg和吗啡1.5 mg，能明显降低剖宫产手术患者术后疼痛评分，减少术后镇痛药物双氯芬酸的用量(对照组25 mg和实验组12.5 mg)，同时降低寒战发生率，提高患者的满意度，而不增加不良反应。相关的Meta分析也证实了硫酸镁可以降低术后寒战的发生[2]。Mohammad等[13]将布比卡因和硫酸镁联合用于硬膜外镇痛，以缓解开胸手术后疼痛的刺激，与单用布比卡因相比，硫酸镁术后镇痛效果更好，减少了术后镇痛药物的使用剂量和应用次数及术后寒战的发生率。虽然可乐定的镇痛效果似乎更佳，但硫酸镁可以避免可乐定造成的患者术后镇静过度不良作用的产生。董小秋等[14]对60例行开腹全子宫切除的患者实施硬膜外麻醉时发现，硫酸镁复合吗啡用于术后镇痛可以改善麻醉质量，延长镇痛时间，具有积极的临床意义。一些动物实验也证明了硫酸镁可以加强阿片类药物术后镇痛效果，但Anne等[15]的动物实验研究显示，硫酸镁并不能提高吗啡镇痛效果，与先前研究相矛盾。造成这种差异的原因可能是Anne在实验中使用的是电子疼痛刺激仪，后者可激活机械刺激感受器，兴奋Aα和C神经纤维，不引起炎症和中枢神经敏感化。硫酸镁发挥镇痛效应主要是通过拮抗NMDA受体起作用，而NMDA受体的活化与中枢神经敏感化密不可分。Takano等[16]的实验也表明了这一观点，在急性疼痛模型中，硫酸镁并未表现出镇痛效应，相反，在可引起炎症和中枢敏感化的福尔马林实验中却得到了证实。

4 镁离子浓度的检测

Mercieri等[17]以35例接受髋关节置换手术的患者为研究对象，将其分为2组：一组静脉给予50 mg/kg硫酸镁，继之以15 mg/(kg·h)的速度滴定6 h；另一组给予相同容积的生理盐水作为对照组。6 h后患者行椎管内麻醉，分别记录麻醉前和麻醉后不同时间点血浆和脑脊液中镁离子浓度的变化。结果显示，脊髓麻醉减少脑脊液中约10%的镁离子浓度，而即使血浆镁离子浓度比基础值提高80%以上，脑脊液镁离子浓度依旧无改变。经外周静脉输注硫酸镁对椎管内麻醉不太可能影响中枢NMDA受体活性。这也从侧面验证了硫酸镁用于椎管内麻醉镇痛的合理性。

关于椎管内麻醉如何影响脑脊液中镁离子的浓度尚不明确，可能是麻醉药物作用于脊髓神经元，以浓度依赖性的方式增加细胞内的钠离子浓度。而增高的钠离子通过Na+-Mg2+交换，使镁离子反向转运，导致脑脊液中镁离子浓度降低。

5 椎管内应用硫酸镁的最适剂量

鞘内和硬膜外注射镁的最适剂量尚未报道。早期临床试验中，鞘内硫酸镁给予50 mg (依据：在动物实验中发现，188 μg鞘内硫酸镁注射可以加强吗啡镇痛效果，再通过人体和动物体重及脑脊液容量的相对差异可计算得出[18])。目前，大部分试验所应用的剂量多限于50～100 mg之间，不再区分是鞘内还是硬膜外使用，同时对于剂量选择的理由也不再给出[19]。只有一个试验选择了大剂量(500 mg)硫酸镁作为硬膜外辅助镇痛。而在Jabalamel等[20]的研究中，实验人员分别比较了50、75、100 mg硫酸镁复合布比卡因鞘内注射对围术期血流动力学、术后镇痛及并发症的影响，发现75 mg硫酸镁鞘内注射就可以达到另人满意的效果，而100 mg硫酸镁却伴随着并发症(低血压、恶心、呕吐)发生率的增加。Binesh等[21]的研究结果同样也支持最大剂量75 mg硫酸镁鞘内注射，再大剂量可能会引起呼吸抑制。考虑到鞘内和硬膜外麻醉药及阿片类药物药代动力学的差异，相同剂量和浓度的硫酸镁在鞘内和硬膜外不可能产生相同的效果。所以，关于硫酸镁最适剂量问题的研究还有待进一步的探讨。

6 椎管内应用硫酸镁的安全性和不良反应的研究

硫酸镁椎管内给药的安全性已经在临床研究中得到了肯定，未发现有任何神经不良作用[22]。Gilani等[23]报道，1例患者误将硫酸镁700 mg注入鞘内，起始患者出现肌肉松弛，观察8～10 h后肌肉力量逐渐恢复，长期随访患者并未出现任何头痛、背痛、神经损伤等神经毒性反应。Goodman等通过硬膜外导管将9 g硫酸镁注入硬膜外间隙，也未发现任何神经系统不良反应。随后，Lee等[24]对剖宫产患者鞘内注射硫酸镁的安全性进行了研究，结果表明，硫酸镁不会引起产妇不良事件增加。在Albrecht等[19]的Meta分析中，统计了自2002年以来椎管内应用硫酸镁作为围术期辅助镇痛的18项研究实验。与安慰剂组比较，实验组术后首次需要镇痛的时间分别延长了11.1%(鞘内注射)和72.2%(硬膜外注射)；其中4项试验共140例患者进行了神经系统并发症监测，只有1例患者出现了持续4 d的头痛并发症。

尽管临床试验结果较满意，但椎管内应用硫酸镁的安全性仍然缺乏明显的证据支持。相反，一些动物实验结果显示，椎管内应用硫酸镁存在剂量依赖性风险。在兔实验中，椎管内分别应用0.3、1、2、3 mg/kg的硫酸镁，但在2～3 mg/kg的范围内，出现了运动功能障碍和感觉功能障碍，并且持续了整个实验过程[25]。同时，在应用剂量大于1 mg/kg组中，22%的实验动物出现了神经元损伤的直接组织学证据。但没有后续的观察以确定这种损伤所带来的长期结果。在小鼠实验中，研究者通过检测神经毒性的组织学迹象以确定硫酸镁带来的神经损伤，结果表明，硫酸镁与脊髓灰质中的神经节细胞空泡变性有剂量相关效应。临床剂量的硫酸镁用于人体是否同样会引起病理相关的神经毒性损伤及与剂量是否呈相关性并没有相关报道，临床神经毒性的评价内容、具体标准也没有详细列出，这些都限制了硫酸镁在临床中的进一步应用，也是未来研究的方向之一。

在目前已有的研究资料中，无论是在出院时还是之后1个月的随访过程中，椎管内应用硫酸镁并没有引起患者出现临床神经毒性症状。患者在手术中或手术后也没有表现出全身中毒症状，如低血压、心律不齐、嗜睡、复视、言语不清或虚弱等不良反应。而术后恶心呕吐、皮肤瘙痒的症状偶有发生，但是与空白对照组相比，并没有明显差异，也可能与所使用的硫酸镁剂量较小有关[26]。

硫酸镁主要经肾脏排泄，故慎用于肾功不全的患者。椎管内应用硫酸镁时，应密切观察患者神智和尿量，防止中枢性抑制。

7 结语

综上所述，硫酸镁因其安全、有效和经济性，在围术期麻醉镇痛方面具有广泛的应用前景。但硫酸镁用于椎管内术后镇痛所需的最适剂量，硫酸镁的药理性质与围术期患者病理生理的联系及硫酸镁镇痛强度是否呈剂量相关等问题均需要更多前瞻性研究探讨。

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·药房·药事管理·

Research progress of magnesium sulfate use in spinal anesthesia analgesia

WEI Fei,XI Hong-jie*

(The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

Magnesium sulfate, as a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists as well as calcium channel blockers,plays an important role in the perioperative anesthesia analgesia.In this paper,the research progress of magnesium sulfate used in spinal anesthesia analgesia is briefly reviewed.

Magnesium sulfate;Spinal anesthesia;Postoperative analgesia

2016-06-27

哈尔滨医科大学附属第二医学院，哈尔滨 150086

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201702028