苏 晞

(武汉亚洲心脏病医院，湖北 武汉 430022)

左心耳封堵治疗的最新研究进展

苏 晞

(武汉亚洲心脏病医院，湖北 武汉 430022)

心房颤动(Af)是一种常见的心律失常，卒中是房颤最严重的并发症。卒中预防是Af治疗的重要组成部分，经皮左心耳封堵是Af患者血栓栓塞事件预防的一种有效替代治疗方法。本文综述了左心耳封堵治疗的最新研究进展。

心房颤动；卒中；左心耳封堵

心房颤动(atrial fibrillation，Af)是一种常见的心律失常，国人患病率为0.77%，人群发病率为1.22 ‰[1]。Af的主要危害是引起卒中和诱发心力衰竭，非瓣膜性房颤(NVAF)是缺血性卒中的独立危险因素。研究显示，NVAF发生栓塞事件的危险为5%/年，是无Af患者发生率的5.6倍，占所有脑栓塞事件的15%～20%。Af患者随访研究[2]显示，5年卒中发生率高达20～25%，卒中后一年死亡率达30%。Af引起卒中的高致残率和致死率，造成了巨大的个人、家庭和社会负担。因此，Af治疗的主要目标之一是预防卒中。左心耳封堵(LAAC)治疗是新近发展起来的预防Af并发卒中的一种有效方法，尤其适宜于有华法林治疗禁忌证的患者。

1 NVAF并发卒中的预防

预防Af患者缺血性卒中的常用方法，包括药物抗凝治疗和非药物抗栓治疗，药物抗凝治疗是Af治疗预防卒中的基础，也是Af治疗的核心。国内应用的抗凝药物(OAC)主要是华法林，近年来新型抗凝药物(NOAC)使用比例逐渐增高。但由于各种因素的影响，Af患者抗凝治疗比例低，依从性差，临床应用受到限制。有文献报道[3]，国人CHA2DS2-VASc评分≥2的房颤患者接受OAC的比例为36.5%[3]；接受抗凝治疗患者一年内停药的比例高达44.4%[4]。

研究证实，非瓣膜性房颤(NVAF)并发卒中的主要原因是左心耳内血栓形成和脱落[5]，关闭左心耳可以达到减少或预防卒中的目的。基于这样的假设，十多年来国际上进行了多项临床研究，目前证实，LAAC预防NVAF患者卒中的安全性和有效性。关闭左心耳的方法包括经皮LAAC和外科封闭/切除左心耳。经皮LAAC治疗系指使用特制的封堵设备，造成左心耳闭塞，从而达到预防Af血栓栓塞的目的，是近年来发展起来的一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法。目前经皮LAAC适应证为:CHA2DS2-VASc评分≥2 NVAF患者，同时具有下列情况之一:不适合长期规范抗凝治疗；长期规范抗凝治疗的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件；HAS-BLED 评分≥3，可行经皮LAAC治疗预防血栓栓塞事件(推荐Ⅱa、证据B)[6]。

2 左心耳封堵治疗相关的最新临床试验

既往已有多项临床研究证实，LAAC预防NVAF患者卒中的安全性和有效性，包括PROTECT-AF研究[7]、CAP研究[8]、ASAP研究[9]、PREVAIL试验[10]以及多项荟萃分析[11～13]；在卒中发生风险较高的NVAF患者中，LAAC治疗在减少心脑血管不良事件复合终点的发生方面优于华法林；对于有华法林治疗禁忌证的Af患者，LAAC可作为预防血栓事件的替代治疗。

新近又有多个有关LAAC治疗的临床研究报告，包括“ACP左心耳封堵治疗的房颤患者卒中预防作用”[14]、EWOLUTION研究[15]、Watchman设备在美国上市后的注册研究[16]、“Watchman左心耳封堵的长期事件发生率”[17]等，目的是进一步评价采用LAAC治疗的安全性和有效性，主要内容涉及封堵设备、操作技术、临床疗效和安全性。

“左心耳封堵治疗的房颤患者卒中预防作用:ACP多中心应用经验”研究[14]探讨ACP设备用于AF患者卒中预防的安全性、可行性和封堵效果。收集22个中心连续治疗患者的数据，共有1047例患者被纳入研究，手术成功率为97.3%，52例(4.97%)围术期主要不良事件。1001/1019(98.2%)例成功植入设备患者完成随访(平均13个月，共1349患者年)。一年全因死亡率为4.2%，无设备相关的死亡。随访期间，共有9例卒中(0.9%)和9例短暂脑缺血发作(TIA)(0.9%)，血栓栓塞事件发生率为2.3%/年(31 / 1349患者年)，较根据CHA2DS2-VASc评分所得基线卒中风险降低59%；共有15例主要出血(1.5%)，主要出血事件发生率为2.1%/年(28 / 1349患者年)，较根据HAS-BLED评分所得基线出血风险降低61%；LAAC术后阿司匹林单药治疗或不治疗，长期随访出血性卒中和出血事件减少。结论:研究证实，ACP设备行LAAC有较高的手术成功率和良好的预防房颤相关血栓栓塞的效果；LAAC减少出血事件结果可能导致抗血栓治疗方案的改变。

EWOLUTION研究[15]是一项多中心、注册研究。研究目的是获得LAAC手术成功率和并发症的临床资料、术后30天出血、卒中/TIA发生率 。共纳入1021名受试者，多为卒中高危[平均CHADS2评分(2.8±1.3)分，CHA2DS2-VASc评分(4.5±1.6)分]和中-高危出血风险人群[平均HAS-BLED评分(2.3±1.2)分]，半数受试者(45.4%)有TIA、缺血性卒中或出血性卒中史，62%患者被医生确认不适合NOAC治疗。手术成功率为98.5%，植入患者无分流或微量残余分流率达99.3%。术中、术后1天发生严重不良事件(SAE)31例，30天总死亡率为0.7%，手术30天内最常见的SAE是需要输血的大出血，不适合接受OAC患者30天SAEs发生率明显低于适合接受OAC患者(6.5 vs 10.2%，P= 0.042)。结论:左心耳封堵治疗具有较高的手术成功率和较低的围术期风险，即使在卒中、出血风险较高的人群，植入技术的改善，减少了由于围术期并发症对治疗策略选择的限制。

Watchman设备在美国上市后的注册研究[16]，是一项多中心、前瞻性注册研究。研究目的是评估Watchman在美国上市后，真实世界临床应用的手术安全性和并发症发生率。共纳入3822例患者，由来自美国169家中心的382位术者完成，70%的术者为没有植入经验的新术者。主要并发症为心包积液、需心外科手术急救、卒中、器械栓塞以及死亡。手术成功率为95.6%，平均手术时间为50分钟，并发症发生率为1.36%。最常见的并发症为需干预治疗的心包积液(1.02%)，其中2/3需外科干预，1/3可介入治疗；手术相关的卒中、死亡率均为0.078%；器械栓塞发生率为0.24%，5例血栓发生于术中，3例血栓发生于患者院内恢复期。该研究证实，即使无经验术者操作，LAAC手术成功率仍然高、并发症发生率低。

近日，在TCT会议上公布了“WATCHMAN左心耳封堵的长期事件发生率:PROTECT-AF研究5年和PREVAIL研究3年随访结果”[17]，研究汇总和分析了两个随机对照研究后续长期随访过程中的复合临床事件发生率，对象多为卒中高危和出血中-高危人群。以LAAC患者的CHA2DS2-VASc评分3.4为依据，基线卒中风险为3.6%。手术相关并发症包括心包积液4.4%、大出血2.3%、手术相关卒中1%、装置栓塞0.5%；术后缺血性卒中、出血性卒中和主要出血的RR值分别为1.35、0.16、0.62；封堵患者卒中致残率(改良Rankin评分)分别为75.8%(0～2)，3%(3)，15.2%(4～5)，和6.1%(6)。研究认为，通过对临床研究数据的整合、长期随访观察，获得最完整的疗效评价。对于抗凝治疗高风险人群，左心耳封堵治疗后心脑血管事件发生率持续低于预期，且术后卒中多为非致残性卒中，进一步证实了LAAC治疗策略的有效性。

尽管越来越多的研究显示LAAC可以有效降低NVAF患者的卒中风险，但也有不同的观点和反对意见[18，19]，该手术不应该普遍用来代替OAC治疗，而且在某些情况下，NOAC预防卒中方面可能优于LAAC。有一项荟萃分析[20]汇总7个随机对照试验(n= 73978)，使用随机效应模型比较汇总的数据，从而比较LAAC、NOAC和华法林治疗的有效性和安全性。有效性以卒中、全身性栓塞和全因死亡率表述，安全性以主要出血及手术相关并发症表述。与华法林相比，NOAC可以降低全身性栓塞(OR0.84；95%CI，0.72～ 0.97；P= 0.01)和全因死亡率(OR0.89；95%CI，0.84～0.94；P< 0.001)，提高安全性(OR0.79；95%CI，0.65～0.97；P= 0.026)；而LAAC和华法林治疗的疗效终点没有任何区别，但LAAC并发症较多(OR1.85；95%CI，1.14～ 3.01；P= 0.012)。

3 存在的问题及展望

任何能够预防卒中的措施都将对临床实践和卫生保健体系产生重要影响。目前研究表明LAAC安全有效、简单易行、创伤小，但临床应用的病例数量尚有限，仍需要更大的样本和临床随访证实其远期疗效和安全性。目前还有多项LAA封堵/切除的临床试验正在进行中[21]，其试验数据将告诉我们LAAC预防卒中的实际价值、哪些患者可能从LAAC治疗中受益最多、其与NOAC的疗效和安全性对比结果、哪些患者无法耐受各种抗凝治疗和新型LAAC装置的设计和开发进展。左心耳封堵器操作技术要求高，有一定的围术期并发症，需要有经验的团队配合，包括心脏超声、心脏外科、麻醉和需要配套的术后的管理和随访团队。

LAAC治疗临床应用的制约因素和存在的问题还较多，包括术后早期在封堵器表面可形成血栓和器械周围残腔血流，故有并发血栓栓塞的风险；Af发生脑卒中并不都是心源性的，左心耳也并不是左心血栓的唯一来源，即使进行了左心耳的切除或封堵，Af的抗凝治疗也是必不可少的；左心耳也是人体有用的器官，左心耳的去除或堵闭是否会影响心脏的功能；缺乏左心耳封堵与NOAC相对比的研究；心脏外科手术结扎左心耳常常存在残余分流，更容易形成血栓，故外科处理左心耳的方法需要改进。这些都需要大型、多中心、长期安全性和疗效性的随机试验研究。

目前，针对经皮LAAC治疗发布了多个专家共识和建议，2014年EHRA/EAPCI “经导管左心耳封堵的专家共识”、2014年CSPE/CSC “左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件:目前的认识和建议”、2015年SCAI/ACC/HRS “左心耳封堵的制度和操作要求”、2015年ACC/HRS/SCAI “经皮植入左心耳封堵装置推荐声明”、 2016年“经皮左心耳封堵:定义、终点、临床研究数据收集要求的慕尼黑共识”等，以解决运用新型技术治疗Af过程中的问题。共识和建议对LAAC治疗进行了概述，并提出了关于植入、操作者培训、护理流程及患者选择等方面的推荐意见。指出对这项技术的推广应深思熟虑，并强调应组建多学科心脏团队，并进行讨论，团队中应包括药物治疗专家、手术专家、影像学检查专家以及麻醉专家，除了有心脏外科医生作为紧急情况的支持此外，手术评估、术后评估和随访应该标准化，这样LAAC才能更好的应用于Af患者，减少卒中发生。

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The latest research progress in left atrial appendage occlusion therapy

SU Xi

(Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China)

Atrial fibrillation (Af) is a common cardiac arrhythmia.Stroke is the most serious complication of Af.Therefore，stroke prophylaxis is a crucial component in management of atrial fibrillation.Percutaneous left atrial appendage occlusion may be an effective alternative treatment for prevention of thromboembolic events in AF patients.This article reviews the latest research progress in left atrial appendage occlusion therapy.

Atrial fibrillation: Stroke: Left atrial appendage occlusion

苏 晞，男，主任医师，硕士生导师。中华医学会心血管病分会委员，中华医学会心电生理和起搏分会委员。研究方向：冠心病、心律失常、结构性心脏病介入检查和治疗技术。

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1672-6170(2017)01-0009-04

2016-11-15)