王佳丹，张 巧，时立新，彭年春，张 淼

·论著·

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绝经后女性促甲状腺激素生理变异对骨密度和骨质疏松症的影响研究

王佳丹1，张 巧2*，时立新2，彭年春2，张 淼2

目的 探讨甲状腺功能正常的绝经后女性促甲状腺激素(TSH)水平参考范围内的波动对骨密度、骨质疏松症的影响。方法 选取2009年11月—2010年2月参与贵阳市社区居民健康调查的甲状腺功能正常的绝经后女性234例为研究对象。检测受试者甲状腺功能、维生素D、甲状旁腺激素(iPTH)、血钙、血磷水平；采用双能X线骨密度仪测量左侧股骨颈、L1～4、全髋、大转子、ward三角区骨密度。根据TSH水平，以三分位数将受试者分为3组，即Q1组(0.73～2.67 mU/L)、Q2组(2.68～3.83 mU/L)、Q3组(3.84～6.14 mU/L)，各78例。结果 各组股骨颈、全髋、大转子、ward三角区骨密度及股骨颈骨密度T值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，Q2组大转子骨密度高于Q1组，Q3组股骨颈、全髋、ward三角区骨密度高于Q1组，Q3组股骨颈骨密度T值高于Q1、Q2组(P<0.05)。TSH水平与股骨颈、全髋、ward三角区骨密度呈正相关(r=0.17、0.14、0.16，P<0.05)。多元线性回归分析显示，校正年龄、绝经年限、BMI、维生素D、iPTH后，TSH水平与股骨颈骨密度(b=0.012，b′=0.134)、wards三角区骨密度(b=0.013，b′=0.125)独立相关(P<0.05)。各组股骨颈骨量减少检出率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，Q3组股骨颈骨量减少检出率低于Q1组、Q2组(P<0.016)。结论 甲状腺功能正常的绝经后女性TSH水平参考范围内波动可能会对股骨颈、全髋、ward三角区骨密度产生一定的影响，并且TSH水平可能是股骨颈、ward三角区骨密度的独立影响因素，低TSH水平者有更高的骨量减少发生率。

骨质疏松，绝经后；促甲状腺激素；骨密度

王佳丹，张巧，时立新,等.绝经后女性促甲状腺激素生理变异对骨密度和骨质疏松症的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(8)：907-911.[www.chinagp.net]

WANG J D，ZHANG Q，SHI L X，et al.Effect of physiological variations of thyroid stimulating hormone on bone mineral density and osteoporosis in postmenopausal women[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：907-911.

近年来，下丘脑-垂体-甲状腺轴在骨代谢中的作用越来越受到重视。垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)除对甲状腺的作用外，在骨骼发育、成年人骨转换的调节中也发挥着重要作用[1]。甲状腺功能亢进与减低对骨密度的影响已受到广泛关注。然而，参考范围内的TSH水平波动对骨密度的影响仍存在争议。本研究选取甲状腺功能正常的绝经后女性，探讨TSH水平参考范围内的波动对骨密度的影响，为骨质疏松症的预防提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年11月—2010年2月参与贵阳市社区居民健康调查的甲状腺功能正常的绝经后女性234例为研究对象。纳入标准：(1)于贵阳市居住10年以上；(2)年龄40～79岁。排除标准：(1)甲状腺功能异常；(2)服用除钙剂外的抗骨质疏松症药物；(3)服用糖皮质激素、甲状腺激素等影响骨代谢的药物；(4)糖尿病及甲状旁腺功能亢进症；(5)肝、肾疾病；(6)相关资料不全。本研究纳入受试者均签署知情同意书，并得到贵州医科大学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 记录受试者年龄、绝经年龄、骨折史，测量身高、体质量，计算体质指数(BMI)。

1.2.2 实验室检查 受试者禁食10 h后于次日清晨采集外周静脉血5 ml，以3 500 r/min离心15 min(离心半径16 cm)，分离血清，-80 ℃保存。采用电化学发光法(罗氏公司COBAS-E601全自动免疫发光分析仪)检测甲状腺功能，包括TSH、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)；采用美国DiaSorin公司放射免疫试剂盒检测血清维生素D水平，检测范围1.65～59.65 μg/L，试剂盒批间变异系数为11.1%，批内变异系数为8.8%；采用美国DiaSorin公司放射免疫试剂盒测定血清甲状旁腺激素(iPTH)水平，检测范围0～2 000 ng/L，试剂盒批间变异系数为4.9%，批内变异系数为2.4%。采用Olympus AU5400全自动生化分析仪测定血钙、血磷水平。根据TSH水平，以三分位数将受试者分为3组，即Q1组(0.73～2.67 mU/L)、Q2组(2.68～3.83 mU/L)、Q3组(3.84～6.14 mU/L)，各78例。

由具有资质的专业人员采用美国通用公司Lunar Prodigy双能X线骨密度仪(美国GE公司，变异系数为0.1%～0.7%)测量左侧股骨颈、L1～4、全髋、大转子、ward三角区骨密度。

1.3 诊断标准 甲状腺功能正常指TSH为0.71～6.25 mU/L，FT3为3.1～6.8 pmol/L，FT4为12.0～22.0 pmol/L[2]。骨量减少指骨密度T值为-2.5～-1.0，骨质疏松症指骨密度T值<-2.5。骨折指既往发生的脆性骨折，如腕部、股骨及腰椎等部位，以患者自诉或提供影像学检查诊断。

2 结果

2.1 各组基线特征比较 各组年龄、绝经年限、BMI、维生素D、iPTH、血钙、血磷水平及L1～4骨密度、骨密度T值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组股骨颈、全髋、大转子、ward三角区骨密度及股骨颈骨密度T值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，Q2组大转子骨密度高于Q1组，Q3组股骨颈、全髋、ward三角区骨密度高于Q1组，Q3组股骨颈骨密度T值高于Q1、Q2组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 TSH水平与各部位骨密度的相关性 TSH水平与股骨颈、全髋、ward三角区骨密度呈正相关，年龄、绝经年限与股骨颈、L1～4、全髋、大转子、ward三角区骨密度呈负相关，BMI与股骨颈、L1～4、全髋、大转子骨密度呈正相关，维生素D水平与股骨颈、L1～4、全髋、ward三角区骨密度呈正相关，iPTH水平与股骨颈、L1～4、ward三角区骨密度呈负相关(P<0.05，见表2)。

以TSH、年龄、绝经年限、BMI、维生素D、iPTH为自变量，分别以各部位骨密度为因变量行多元线性回归分析。结果显示，TSH水平与股骨颈骨密度(b=0.012，b′=0.134)、wards三角区骨密度(b=0.013，b′=0.125)独立相关(P<0.05)。

2.3 TSH生理变异对骨量减少、骨质疏松症的影响 各组股骨颈骨质疏松症、L1～4骨量减少和骨质疏松症、全髋骨量减少和骨质疏松症、骨折史检出率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组股骨颈骨量减少检出率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，Q3组股骨颈骨量减少检出率低于Q1组、Q2组，差异有统计学意义(P<0.016，见表3)。

表2 TSH、年龄、绝经年限、BMI、维生素D、iPTH与各部位骨密度的相关性分析(r值)

注：TSH=促甲状腺激素；aP<0.05

表1 各组基线特征比较

注：BMI=体质指数，iPTH=甲状旁腺激素；与Q1组比较，aP<0.05；与Q2组比较，bP<0.05；c为H值

表3 各组骨量减少、骨质疏松症及骨折史检出率比较〔n(%)〕

注：与Q1组比较，aP<0.016；与Q2组比较，bP<0.016

3 讨论

临床、亚临床甲状腺功能异常与骨密度降低及骨质疏松症发生有关，TSH在参考范围内及甲状腺功能正常的情况下，TSH的生理波动可能对骨密度及骨质疏松性骨折产生影响。

KIM等[3]研究发现，随着TSH水平升高，髋关节和腰椎骨密度增加。来自韩国的由756例甲状腺功能正常的65岁及以上女性参与的横断面研究显示，调整年龄和BMI后，参考范围内的TSH水平和腰椎骨密度呈正相关，且参考范围内低TSH水平可能是非肥胖老年女性腰椎骨质疏松症的潜在危险因素[4]。美国第3次全国健康及营养状况调查显示，绝经后女性TSH水平与骨密度呈正相关，参考范围内的低TSH水平者具有较低的骨密度，低TSH水平组较高TSH水平组更易发生骨量减少，低TSH水平组发生骨质疏松症风险增加3.4倍，而参考范围内高TSH水平女性具有较高的骨密度，提示TSH可能对绝经后女性具有独立的骨保护作用[5]。我国一项对甲状腺功能正常的绝经后糖尿病患者研究显示，低TSH水平者有较低的全髋骨密度，但未发现TSH水平与全髋骨密度存在相关性[6]。本研究发现，TSH在参考范围内，Q1组较Q2组有更低的大转子骨密度，较Q3组有更低的股骨颈、全髋及ward三角区骨密度，与上述结果基本一致。

同时，TSH水平与股骨颈、全髋、ward三角区骨密度呈弱的正相关性，且TSH水平与股骨颈、ward三角区骨密度独立相关，与尹飞等[6]研究结果不同，分析原因可能为后者纳入对象为糖尿病患者，TSH可能受到其他因素的影响。

骨密度对骨质疏松症的发生风险有一定的预测性。因此，本研究进一步探讨TSH水平与骨质疏松症的关系。目前，关于甲状腺功能正常人群TSH水平与骨质疏松症、骨折风险之间的关系仍存在争议。MURPHY等[7]对甲状腺功能正常的绝经后女性研究发现，TSH参考范围内低值与非椎骨骨折风险增加相关，TSH参考范围内高值使骨折风险下降35%。MAZZIOTTI等[8]研究发现，校正甲状腺素水平后，绝经后女性TSH参考范围内低值与椎骨骨折、骨质疏松症或骨量减少发生风险增加有关。而LEADER等[9]研究未发现TSH水平与髋骨骨折发生率相关。SVARE等[10]发现，绝经后女性血清TSH水平与髋骨或前臂骨折的发生率均无相关性。本研究发现，在甲状腺功能正常的绝经后女性中，Q1、Q2组有较高的股骨颈骨量减少发生率，提示低TSH水平可能是骨量减少的危险因素。由于本研究为横断面研究，且样本量较少，无法评估TSH水平与骨折的相关性，有待于未来对人群的追踪随访研究。

有研究认为，TSH有独立于甲状腺素外对骨代谢的直接调节作用[11-12]，其机制可能与TSH受体(TSHR)相关，成骨细胞及破骨细胞上可能存在TSHR，TSH可能通过影响成骨细胞和破骨细胞而独立、直接调节骨代谢[13]。BALIRAM等[14]对胚胎干细胞的培养研究发现，TSH通过激活成骨细胞中蛋白激酶Cδ，作用于非经典环路中的frizzled和Wnt5a，也可诱导成骨细胞的分化。袁虎等[15]对中年男性2型糖尿病患者研究发现，TSH可以抑制骨的吸收，减少骨量流失，参考范围内的高水平TSH具有一定的骨保护作用。

综上所述，甲状腺功能正常的绝经后女性TSH水平参考范围内波动可能会对股骨颈、全髋、ward三角区骨密度产生一定的影响，并且TSH水平可能是股骨颈、ward三角区骨密度的独立影响因素，低TSH水平者有更高的股骨颈骨量减少发生率。因此，临床需加强对TSH水平参考范围内低值状态的绝经后女性骨密度的监测，预防骨质疏松症的发生。本研究较为全面地测量了股骨颈、L1～4、全髋、大转子、ward三角区的骨密度，探讨了社区甲状腺功能正常的绝经后女性TSH水平参考范围内波动对不同部位骨密度的影响。然而本研究为横断面调查，各变量间的关联具有偶然性，可能不能反映真实的因果关系，同时，不能排除混杂因素(如光照、季节及生活方式差异)产生的影响。

作者贡献：张巧、时立新进行文章的构思与设计；彭年春进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校；王佳丹进行数据收集、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文；张淼进行数据收集；张巧对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Effect of Physiological Variations of Thyroid Stimulating Hormone on Bone Mineral Density and Osteoporosis in Postmenopausal Women

WANGJia-dan1，ZHANGQiao2*，SHILi-xin2，PENGNian-chun2，ZHANGMiao2

1.DepartmentofEndocrinology，3201Hospital，Hanzhong723000，China2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolish，theAffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity，Guiyang550004，China

*Correspondingauthor:ZHANGQiao，Chiefphysician;E-mail:zhangqiao@medmail.com.cn

Objective To investigate the effect of the fluctuation of thyroid stimulating hormone(TSH) level in the normal range on the bone mineral density(BMD) and osteoporosis of postmenopausal women with normal thyroid function.Methods 234 postmenopausal women with normal thyroid function who participated in the health survey of community residents in Guiyang from November 2009 to February 2010 were selected as the research objects.The thyroid function，vitamin D，parathyroid hormone(iPTH)，serum calcium，and serum phosphorus levels of the subjects were detected;the BMD of left femoral neck，L1-4，total hip，greater trochanter，and ward triangle were measured by dual energy X-ray bone sonometers.According to the TSH level，subjects were divided into 3 groups by tri-sectional quantile method:group Q1(0.73-2.67 mU/L)，group Q2(2.68-3.83 mU/L)，group Q3(3.84-6.14 mU/L)，78 cases in each group.Results The BMD of the femoral neck，total hip，greater trochanter，and ward triangle，and the T value of the BMD of the femoral neck in these groups were significantly different(P<0.05).The BMD of greater trochanter in group Q2 was higher than that in group Q1，the BMD of the femoral neck，total hip，and ward triangle in group Q3 was higher than that in group Q1，and the T value of the BMD of the femoral neck in group Q3 was higher than that in group Q1 and Q2(P<0.05).There was a positive correlation between the TSH level and BMD of femoral neck，total hip and ward triangle(r=0.17，0.14，0.16，P<0.05).Multivariate linear regression analysis showed that TSH level and the BMD of femoral neck(b=0.012，b′=0.134) and ward triangle(b=0.013，b′=0.125) were independently related after correcting age，menopausal years，BMI，vitamin D and iPTH，(P<0.05).There was significant difference in the detection rate of osteopenia in femoral neck(P<0.05).Among them，the detection rate of osteopenia in femoral neck in group Q3 was lower than that in group Q1 and Q2(P<0.016).Conclusion The physiological variation of THS level of postmenopausal women with normal thyroid function may have certain effect on BMD of the femoral neck，total hip，and ward triangle.Moreover，the TSH level may be the independent influencing factor of femoral neck and ward triangle，and low level of TSH is associated with a higher incidence of osteopenia.

Osteoporosis，postmenopausal;Thyroid-stimulating hormone;Bone density

贵州省科技厅社会攻关计划[黔科合LG字(2011)016]——血清25羟维生素D水平与糖代谢紊乱的相关性研究；贵州省优秀科技教育人才省长专项资金项目(黔省专合字[2010]82号)——贵阳市健康成人维生素D营养状况与骨代谢的相关性研究

R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.004

2016-10-18；

2017-02-09)

1.723000陕西省汉中市，三二〇一医院内分泌科

2.550004贵州省贵阳市，贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科

*通信作者：张巧，主任医师；E-mail：zhangqiao@medmail.com.cn