庞雨晴，万鼎铭，曹伟杰，张素平，陈晓娜，陈诗彧，孙琳琳，刘郁叶

(郑州大学第一附属医院血液科，河南 郑州 450052)

粒细胞肉瘤57例临床分析

庞雨晴，万鼎铭，曹伟杰，张素平，陈晓娜，陈诗彧，孙琳琳，刘郁叶

(郑州大学第一附属医院血液科，河南 郑州 450052)

目的 探讨粒细胞肉瘤(GS)患者的临床特点、治疗方法和预后。方法 回顾性分析57例GS患者的临床特点、治疗方法，并进行随访。结果 GS临床表现高度异质性，易发部位为软组织、中枢神经系统、淋巴结、胃肠道、乳腺等，表现为肿块占位症状及受累组织器官的功能障碍。单纯化疗组、单纯放疗组、放化疗联合组及未治疗组中位生存期分别为16个月、8个月、12个月及5个月，3 a生存率分别为14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，单纯化疗组与单纯放疗组比较差异有统计学意义(P<0.001)；单纯化疗组与放化疗联合组比较差异无统计学意义(P=0.527)，4组均明显低于文献报道的行造血干细胞移植的治疗效果。结论 GS应接受标准急性髓系白血病化疗方案化疗，有条件者应尽早行造血干细胞移植。

白血病；粒细胞肉瘤；治疗；预后

粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma,GS),又称髓系肉瘤(myeloidsarcoma，MS)，是一种罕见的恶性血液病，发生在骨髓以外解剖部位,由伴有或不伴有成熟迹象的髓系原始细胞构成的肿块。1811年Burns首先描述，1966年Rappaport将不成熟粒细胞浸润破坏组织形成的肿块称为GS。2001年WHO关于造血与淋巴组织肿瘤分类中将GS归入MS概念，2016年再次确认。MS分为3种组织学亚型，即GS、单核细胞肉瘤和由三系造血细胞组成的肿瘤。GS包括非白血病性GS(孤立性或原发性)和白血病性GS(白血病髓外浸润)。白血病性GS多见于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，也可见于骨髓增殖性肿瘤，特别是慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)及骨髓增生异常综合征。孤立性GS[1]指患者无急性白血病(acute leukemia，AL)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或骨髓增殖性肿瘤，且在确诊后30 d内未发展成AL的GS。GS发病率极低，在成人中约为2/100万[2]。国内外关于GS多为个案或小样本报道，缺乏前瞻性研究，本研究旨在通过分析本院从2005年3月至2016年3月收治的57例GS患者的临床资料，进一步探讨GS的临床特点、治疗方案，从而改善GS的预后。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2005年3月至2016年3月于郑州大学第一附属医院经病理活检和免疫组化确诊的57例GS患者作为研究对象，其中，男39例，女18例，男女比例为2.21.0；年龄1～78岁，中位年龄33岁。

1.2 方法

1.2.1 诊断方法 57例患GS者肿块均行病理活体组织检查及MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等抗体免疫组化染色。所有患者均行骨髓细胞形态学检查，部分患者行染色体及分子生物学检查。

1.2.2 治疗方法 57例GS患者分为4组，单纯化疗组21例、单纯放疗组19例、放化疗联合组9例及未治疗组8例。化疗是指按急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)标准方案治疗。

1.3 随访 随访截止日期为2016年8月，生存时间指GS诊断到死亡或随访截止时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0进行统计学分析，采用Kaplan-Meier生存分析计算单纯化疗组、单纯放疗组、放化疗联合组及未治疗组的3 a总生存率，采用log rank检验进行差异性分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特点 57例GS患者中59.6%(34/57)以无痛性肿块为首发症状，多位于软组织、淋巴结、乳腺等。40.4%(23/57)因GS病灶部位特殊，临床表现各异：1)8例位于椎管内，就诊时表现压迫平面以下感觉减退或感觉过敏，5例出现下肢肌力下降，4例出现神经根性疼痛，3例伴有大小便失禁，6例在诊疗过程中进展为截瘫；2)4例位于小脑，表现为头痛、恶心、呕吐等；3)6例位于消化道，其中食管2例，表现为吞咽困难，小肠3例，乙状结肠1例，表现为纳差、腹痛、腹泻、便秘等；4)2例位于卵巢，表现为阴道出血；5)1例位于鼻腔，表现为鼻塞；6)1例位于左侧中耳，表现为左侧听力下降；7)1例位于眼眶，表现为患侧眼球突出伴复视。GS肿块侵犯部位分布为：中枢神经系统12例(21.1%)，软组织11例(19.3%)，淋巴结10例(17.5%)，胃肠道7例(12.3%)，乳腺5例(8.7%)，其他12例(21.1%)发生于全身多部位(2例)、卵巢(2例)、骨(2例)、精索(1例)、睾丸(1例)、鼻腔(1例)、眼眶(1例)、牙龈(1例)、中耳(1例)。见表1。

表1 57例GS患者临床特点、治疗及生存状况

续表1

注： 1)表示GS在髓系肿瘤诊断之后出现

2.2 免疫组化染色结果 本研究57例GS患者中，免疫标志物阳性占检测病例的比例分别为：MPO 93.0% (53/57)，CD68 77.1% (27/35)，CD43 100.0% (51/51)，CD3及CD20均阴性。

2.3 骨髓检查结果及诊断 本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例,MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，其中25例原发性GS从诊断到发现髓系肿瘤的中位时间为6(2～21)个月。10例原发性GS患者至随访结束未累及骨髓。

2.4 生存分析 57例GS患者中位生存期为10(2～49)个月，3 a生存率为7.0%，到随访结束有5例患者仍存活。单纯化疗组、单纯放疗组、放化疗联合组及未治疗组的中位生存期分别为16个月、8个月、12个月及5个月，3 a生存率分别为14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，单纯化疗组与单纯放疗组比较差异有统计学意义(P<0.001)；单纯化疗组与放化疗联合组比较差异无统计学意义(P=0.527)，4组均明显低于文献报道的行造血干细胞移植的治疗效果。见图1～3。

图1 57例GS患者的生存曲线

3 讨论

GS是一种罕见的恶性血液病，发生在骨髓以外解剖部位由伴有或不伴有成熟迹象的髓系原始细胞构成的肿块。本研究中GS占同期AML的2.6%，与文献[3]报道的占AML的2.5%～9.1%大致相符。本研究中患者年龄集中在20～50岁中位年龄33岁，男性多于女性，部位主要集中在软组织、中枢神经系统、淋巴结、胃肠道、乳腺，有报道的发病年龄以儿童和青少年多见，性别差异不明显，最常发生部位包括骨骼、皮肤等，这可能与GS发病率低，病例数较少及地区差异有关。本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例，MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，10例原发性GS患者至随访结束未累及骨髓，与文献报道基本相符。原发性GS诊断到发现髓细胞白血病的中位时间为6(2～21)个月，与 Breccia等[4]观察的中位间隔时间5(2～44)个月基本相符。Meis等[5]报道了1例GS患者，随访16 a仍未侵犯骨髓，本院1例GS患者，随访6 a尚未侵犯骨髓，未记入本研究组，因此对GS患者需进行长期随访。

图2 单纯化疗组和单纯放疗组GS患者的生存曲线比较

图3 单纯化疗组和放化疗联合组GS患者生存曲线比较

GS形态学上分化差的很难与非霍奇金淋巴瘤、小圆细胞肿瘤及未分化癌等相鉴别，确诊依靠骨髓细胞学、染色体、免疫组化染色等检查，Traweek等[6]的研究表明对石蜡块样本检测MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等免疫标记，可正确诊断出96%的GS。其中MPO对髓细胞具有高度敏感性和特异性，是识别GS最有帮助的标志物，但MPO的阳性率依GS的细胞分化程度而异，在低分化细胞中缺乏表达。CD68除了表达于单核巨噬细胞，也可表达于粒细胞，但主要存在于粒细胞颗粒成熟的后期阶段，其敏感性与特异性均低于MPO。李吉满等[7]报道MPO、CD68的阳性率分别95.9%、95.2%，本研究MPO阳性率为93.0%，具有诊断GS的高度特异性及敏感性，CD68阳性率为77.1%。CD43是T淋巴细胞的标志，但几乎在所有的GS中都表达，当CD43阳性、CD3阴性时，要注意GS的可能，本组CD43阳性率100.0%。本研究中CD3及CD20均为阴性，与文献报道中CD3及CD20均通常呈阴性表达一致[8]。此外，MRI及PET-CT对早期发现GS和评估肿瘤负荷具有重要价值[9-10]。

GS的发病率极低，缺乏大规模前瞻性临床研究以决定其最佳治疗方案。对于GS的治疗，目前通常采用手术切除明确诊断，局部放疗、化疗及造血干细胞移植治疗等措施。有急性脊髓压迫症状及中枢神经系统症状的患者通常需进行手术减压治疗。GS细胞虽然对放疗较敏感，但Slomowitz等[11]研究表明针对GS的治疗，放化疗联合并未优于单纯化疗，本研究放化疗联合组与单纯化疗组中位生存期分别12个月和16个月，为3 a生存率分别为11.1%和14.3%，2组比较差异无统计学意义，与文献报道相符，因此，放疗通常被认为是一种姑息疗法。美国MD Anderson癌症研究中心[12]分析了1 720例AML患者与23例GS患者的2 a无事件生存率及总体生存率，结果表明针对AML的化疗方案对GS患者更有效，本研究单纯化疗组与单纯放疗组中位生存期分别为16个月和8个月，3 a生存率分别为14.3%和0.0%，单纯化疗组生存率明显高于单纯放疗组。Pileri等[13]指出造血干细胞移植可延长患者的无病生存期，而接受传统化疗的患者多在短期内死亡,2组4 a生存率分别为76%和0%。Chevallier等[14]分析了99例行异基因造血干细胞移植的GS患者，5 a总生存率和无白血病生存率分别为48%和36%。Shimizu等[15]报道了44例行异基因造血干细胞移植的GS患者，5 a生存率44%。Avni等[16]等报道行造血干细胞移植的GS患者与未接受造血干细胞移植的患者相比，总生存期明显延长。本组57例患者中单纯化疗组21例、单纯放疗组19例、放化疗联合组9例、未治疗组8例，中位生存期分别为16个月、8个月、12个月及5个月，3 a生存率分别为14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，4组均明显低于文献报道的行造血干细胞移植的治疗效果，因此，对有条件的患者，造血干细胞移植是比较好的治疗选择。

总之，GS是一种罕见的恶性血液病，预后差，应早期诊断，按标准AML化疗方案化疗，局部放疗可作为姑息治疗但不能提高生存率，有条件者应尽早行造血干细胞移植。

[1]ANTIC D,ELEZOVIC I,MILIC N,et al.Is there a "gold" standard treatment for patients with isolated myeloid sarcoma[J].Biomed Pharmacother,2013,67(1):72-77.

[2]YILMAZ AF,SAYDAM G,SAHIN F,et al.Granulocytic sarcoma:a systematic review[J].Am J Blood Res,2013,3(4):265-270.

[3]BAKST RL,TALLMAN MS,DAN D,et al.How I treat extramedullary acute myeloid leukemia[J].Blood,2011,18(14):3785-3793.

[4]BRECCIA M,MANDELLI F,PELTI MC,et al.Clinico-pathological characteristics of myeloid sarcoma at diagnosis and during follow-up: report of 12 cases from a single institution[J].Leuk Res,2004,28(11):1165-1169.

[5]MEIS JM,BUTLER JJ,OSBOME BM,et al.Granulocytic sarcoma in nonleukemic patients[J].Cancer,1986,58(12):2697-2709.

[6]TRAWEEK ST,ARBER DA,RAPPAPORT H,et al.Extramedullary myeloid cell tumors.An immunohistochemical and morphologic study of 28 cases[J].Am J Surg Pathol,1993,17(10):1011-1019.

[7]李吉满,刘卫平,张明虎,等.髓系肉瘤的临床病理特征及免疫组织化学在其鉴别诊断中的作用[J].中华病理学杂志,2006,35 (10) :606 -611．

[8]WALLET-FABER N,FARHI D,GORIN I,et al.Outcome of granuloma annulare:shorter duration is associated with younger age and recent onset [J].J Eur Acad Dermatol Venereol ,2010,24(1):103-104.

[9]薛康康,程敬亮,张勇,等.粒细胞肉瘤影像学特征[J].中国医学影像技术,2015,31(3):376-380.

[10]LEE EY,ANTHONY MP,LEUNG AY,et al.Utility of FDG PET/CT in the assessment of myeloid sarcoma [J].Am J Roentgenol,2012,198(5):1175-1179.

[11]SLOMOWITZ SJ,SHAMI PJ.Management of extramedullary leukemia as a presentation of acute myeloid leukemia[J] .J Natl Compr Canc Netw,2012,10(9):1165-1169.

[12]TSIMBERIDOU AM ,KANTARJIAN HM,WEN S,et al.Myeloid sarcoma is associated with superior event-free survival and overall survival compared with acute myeloid leukemia[J] .Cancer ,2008,113(6):1370-1378.

[13]PILERI SA,ASCANI S,COX MC,et al.Myeloid sarcoma: clinico-pathologic,phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients[J].Leukemia ,2007,21(2):340-350.

[14]CHEVALLIER P,LABOPIN M,CORNELISSEN J,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for isolated and leukemic myeloid sarcoma in adults: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European group for Blood and Marrow Transplantation[J].Haematollogica,2011,96(9):1391-1394.

[15]SHIMIZU H,SAITOH T,TANAKA M,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult AML patients with granulocytic sarcoma[J].Leukemia,2012,26(12):2469-2473.

[16]AVNI B,RUND D,LEVIN M,et al.Clinical implications of acute myeloid leukemia presenting as myeloid sarcoma[J].Hematol Oncol,2012,30(1); 34-40.

[17]QIAN J,CUI QU,LIU Y,et al.Isolated primary intracranial myeloid sarcoma with neuromeningeal infiltration: A case report [J].Oncol Lett,2015,9(4): 1647-1650.

Clinical Analysis of 57 Cases of Granulocytic Sarcoma

PANG Yuqing,WAN Dingming,CAO Weijie,ZHANG Suping,CHEN Xiaona,CHEN Shiyu,SUN Linlin,LIU Yuye

(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the clinical manifestations,treatment and prognosis of granulocytic sarcoma (GS).Methods A retrospective analysis was made of 57 cases of GS including the clinical characteristics and treatment.Results GS was highly heterogeneous,which was easy to occur in the soft tissue,central nervous system,lymph nodes,gastrointestinal tract,breast and so on,which showed the mass occupying symptoms and the dysfunction of the affected tissues and organs.The patients were divided into four groups: the chemotherapy group,the radiotherapy group,the chemotherapy combined with radiotherapy group and the non treatment group,their median survival times were 16 months,8 months,12 months and 5 months; their 3-year overall survival rates were 14.3%,0.0%,11.1% and 0.0%,there was statistic significant difference between the chemotherapy group and the radiotherapy group (P<0.001); there was no significant difference between the chemotherapy combined with radiotherapy group and the chemotherapy group (P=0.527).But the four groups were significantly lower than the literature reported in curative effect of hematopoietic stem cell transplantation.Conclusion GS should accept the standard acute myeloid leukemia chemotherapy and undergo hematopoietic stem cell transplantation as soon as possible.

leukemia; granulocytic sarcoma; treatment; prognosis

庞雨晴(1990-)，女，硕士在读，主要从事血液病的基础与临床研究。E-mail:1406356636@qq.com

万鼎铭(1963-),男，博士，教授，主任医师，主要从事血液病及造血干细胞移植的研究。E-mail:wwddmm@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.01.009

R733.7

A

1673-5412(2017)01-0034-06

2014-00-00)