秦伟彬 何贵新 陈雅璐

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530001；2 广西中医药大学第一附属医院，南宁市 530023)

冠心病心肌微循环障碍的诊疗新进展▲

秦伟彬1何贵新2*陈雅璐1

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530001；2 广西中医药大学第一附属医院，南宁市 530023)

近年来冠脉微循环功能障碍对于心肌缺血的影响越来越受到重视，但是目前尚不能全面了解冠状动脉微血管功能障碍机制和功能评估。通过对心肌微循环障碍的发生机制、主要评估方法、治疗等方面进行综合性阐述，为冠心病心肌微循环障碍的相关研究提供参考。

冠心病；微循环障碍；诊疗；新进展；综述

冠脉微循环功能障碍在心肌缺血过程中扮演着重要角色。目前的研究尚不能完全了解冠状动脉微血管功能障碍机制和功效评估。冠状动脉由多种微动脉组成，微动脉主要通过血管舒张(或收缩)以达到血流量与心肌的耗氧量相匹配的目的[1，2]，无论冠状动脉结构或功能异常均会引起心肌缺血并诱发相关临床疾病[3]。现将冠心病心肌微循环障碍诊疗的相关研究进展综述如下。

1 心肌微循环障碍发生机制

心肌微循环障碍的发生机制尚不明确。目前认为，微循环的血管紧张受多种机制的影响，即代谢、激素、自主神经系统的变化和内皮调节等。杨骥等[4]研究发现，血管内皮功能、血管舒缩功能与通透性及粘附分子的表达都与微循环障碍有着密切的关系。Frank等[5]研究表明，心肌缺血损伤时自由基的聚集、中性粒细胞聚集、血管内皮细胞损伤、细胞凋亡等生理活动也随即改变。另有研究表明，炎症因子素、心肌脂肪变性与心肌微循环障碍也密切相关[6-7]。

2 主要评估方法

2.1 冠脉造影 当前普遍应用的冠脉造影判断法为TIMI血流分级法、TIMI血流帧数法、TIMI心肌灌注分级法[8]，此类检测方法可敏感地反映冠脉内皮细胞功能变化，对冠状动脉微循环功能及冠脉微循环状况也能较好地反映。但此检测方法存在较大主观评判差异，且不能准确表现微血管的损伤。

2.2 血管内多普勒超声技术 应用冠状动脉内多普勒超声技术进行冠脉血流储备(CFR)的评估，主要是通过多普勒导丝测定静息状态下和充血状态下的冠状动脉血流。这种导丝带有多普勒探针或热敏/压力传感器[9]，可被送至选取的心外膜动脉远端，通过多普勒探针和热稀释技术测定从静息状态到充血状态的冠状动脉血流变化即为CFR。

2.3 微循环阻力指数 该检测方法主要为患者行选择性冠状动脉造影并通过多普勒压力-温度导丝技术检测病变的冠脉微循环阻力指数(IMR)，然后运用RadiAnalyzer Xpress仪器监测所得的微循环远端压力(Pd)，指示剂平均转运时间(Tmn)，并根据简便公式IMR=Pd×Tmn，计算IMR值[10]，最终规定是否达到IMR=32U以判定研究对象是否存在微循环障碍。

2.4 心脏磁共振显像 心脏磁共振显像(CMR)检查的主要机理为检测心脏纵轴迟缓改变和运用spin-标记技术检测心肌灌注[9]，并且在冠脉血流流入心肌内组织的同时，通过核磁检测左室的形状和功能，最终达到对冠脉微循环的检测。临床上该项技术较多应用于无创性评估心肌梗死后出现的冠脉微血管损害程度。但由于医院水平不同，该检查在操作技术水平等方面受到严格的限制，从而影响了冠脉微循环检查的实用性。

心脏磁共振成像(CMR)的基本原理为利用氢原子核在磁场内共振产生的信号进行影像重建进而评估心功能[11]。黑血成像技术、亮血成像技术是CMR目前主要评价冠脉疾病的技术。其中黑血成像技术能较好的显示心脏解剖结构，而亮血成像技术能对心腔和血管内的快速血流形成特殊显像以达到检测左室体积和功能的目的。CMR可较好的避开其他影像检查带来的电离辐射、放射性同位素及碘造影剂等缺点，并且能对心脏内外的血管结构同时显像，能较好的评估解剖结构复杂的心脏外血管。

根据其操作特点，当前冠心病心肌微循环障碍的评估方法主要分为侵入性和非侵入性检查两大类。侵入性评估被认为是冠状动脉微循环的参考标准[12]，但由于空间分辨率的限制，常规的侵入性和非侵入性血管造影系统只能可视化心外膜冠状动脉的解剖结构。冠状动脉微循环不能在体内直接可视化[13]。近期研究表明，微循环固有的结构和功能改变也会引起心肌血流异常并导致缺血。Diamond等[14]研究表明，相当部分疑似冠心病患者可具有血管造影正常或接近正常的冠状动脉。近年来，实时心肌声学造影[15]定量分析、心肌微循环灌注、磁共振(MR)心肌首过灌注成像[16]、靶向声学[17]等方法也运用到临床对患者进行风险分层制定治疗计划和预后评估提供有价值的信息，通过斑点追踪超声心动图评价心肌纵向变化，也可以较好地预测冠状动脉再灌注后出现心肌微循环障碍的可能性[18]。

3 改善心肌微循环障碍的主要方法

3.1 经皮冠状动脉介入治疗

3.1.1 经皮冠状动脉介入联合替罗非班治疗 替罗非班为血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，其抗血小板聚集作用较强，临床应用可达到减轻病变部位的血栓负荷、改善心肌再灌注的目的，并预防微血管栓塞引起的无复流。贾兴泽等[19]研究发现AMI患者早期应用替罗非班可改善PCI术前梗死相关动脉(IRA)前向血流量，对心肌微循环的恢复有明显效果。安心颗粒联合替罗非班对于改善冠心病患者 PCI术后微循环障碍有着明显优势，并且能提高患者的心功能[20]。此外，关于老年急性心肌梗死的相关研究指出，纤溶酶、瑞替普酶联合替罗非班能有效改善微循环及凝血状态，有利于患者的康复[21-22]。

3.1.2 经皮冠状动脉介入联合高剂量他汀类药物治疗 杨冬梅等[23]研究表明，他汀类药物可以通过抑制限速酶(HMG-CoA)还原酶的合成、阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而达到降低血清胆固醇的效果。Lee等[24]通过前瞻性研究发现，使用高剂量阿托伐他汀的预处理减少了由PCI后微循环阻力(IMR)证实的近端PCI微血管功能障碍，并在非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者中发挥立即的抗炎作用。而且通过临床观察，研究者[25-27]发现早期大剂量应用阿托伐他汀对于改善急性心肌梗死患者的微循环和心室重塑有着重要作用。

3.1.3 经皮冠状动脉介入联合硝普钠治疗 在主要经皮冠状动脉介入(PPCI)期间的无/慢回流现象导致冠状动脉微循环的破坏和进一步的心肌损伤。Yang等[28]通过对ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)患者PPCI期间流量恢复影响的研究发现，冠状动脉内硝普钠输注是控制无(慢)回流现象的安全有效的方法。

3.1.4 经皮冠状动脉介入联合前列地尔治疗 前列地尔的主要机理是扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环等[29]。冠心病患者存在不同程度的心肌微循环障碍，并且大多数患者伴有血液流变学指标的异常状态[30]。临床上前列地尔被较多的用于改善心肌微循环，然而对于其具体作用机制尚未明确。Liu等[31]认为前列地尔改善机体的血液流变学以及纠正心肌微循环紊乱是重要机制之一。王治乾等[32]通过观察发现PCI术后经前列地尔治疗，患者左心室舒张期末容积(LVEDV)、左心室收缩期末容积(LVESV)较对照组明显下降，左心室射血分数(LVEF)明显升高，心肌缺血面积(IA)明显缩小。此外，相关研究表明前列地尔可明显改善急性心肌梗死患者心肌灌注血流以及恢复其心室功能[33-34]。

目前PCI术的治疗常用于使狭窄或梗死的相关病变动脉开通并使缺血心肌得到再灌注[35]。但近期研究发现，急性心肌梗死(AMI)患者PCI术后虽然影像显示冠脉血管已开通，但仍有部分患者心肌组织无灌注或灌注不良。所以临床上单独地运用介入治疗对于改善心肌微循环尚存在缺陷。

3.2 中医药治疗

3.2.1 改善冠脉无复流现象 目前，对于急性心肌梗死(AMI)患者，临床治疗主要为积极再灌注治疗，包括溶栓和经皮冠状动脉介入治疗(PCI),使缺血心肌得到充分再灌注[36]。但是，仍有不少患者在影像显示冠脉血管再次通畅的情况下血液无法复流，即冠脉无复流现象(NR)。近期研究表明，部分单味中药和中药复方制剂能明显减少或防治NR。在单味中药方面，如川芎嗪[37]、葛根素[38]、姜黄素[39]、黄芪多糖[40]能改善心肌微循环，有效减少NR。此外杨鹏等[41]通过建立小型猪急性心肌梗死PCI术后的再灌注模型研究发现，大蒜素能有效防治并改善NR，且其改善作用优于前列地尔。

3.2.2 抑制心肌重构 心肌梗死后结构重构、电重构是心肌梗死后微循环障碍的主要影响因素，也与患者长期预后有着密切关联。心肌梗死后重构与炎性反应、细胞凋亡、交感神经的激活、RAAS系统激活、离子通道表达及通道动力学的改变等有关[42-44]。熊亮等[45]通过动物实验观察心功能与电生理变化发现，通心络具有改善心肌梗死后微循环灌注并改善心肌梗死后心功能、抑制心肌重构的作用。廖佳丹[46]通过观察慢性心衰大鼠模型治疗前后AT1受体、ERK2在心室重构过程中的变化，发现益气活血复方在改善心功能、延缓心室重构方面具有与西药同等疗效。

此外，研究发现吴茱萸与牡丹皮中所含的吴茱萸碱、丹皮酚可以通过影响NF-kB信号通路抑制心肌重塑[47]。王晓艳[48]应用健心汤治疗心梗大鼠，发现其可通过下调心梗大鼠p-ERK1/2、p38-MAPK蛋白表达水平，影响胶原的表达，干预细胞信号转导系统的p38通路，从而达到抗心肌重塑的作用。王永霞等[49]还发现参附益心颗粒能够通过抑制心衰大鼠心肌中c-fos、c-myc表达，从而抑制心肌重塑。

3.2.3 清除冠脉微栓塞 中医认为各种病因致脉道阻滞，日久影响脉络自身的功能，渐而形成冠脉微血管功能障碍，亦可得出冠脉微血管的功能障碍发病主在心、血、脉构成的“心脉血液循环系统”的理论[50]。胡永学等[51]自拟冠脉饮，以益气养阴、活血化瘀法治疗冠心病患者，可有效降低纤维蛋白原、血小板计数水平。周波[52]运用补气化瘀、豁痰通络、疏肝解郁之法，以心痛灵Ⅲ号方治疗心绞痛(气虚痰凝血瘀肝郁证)患者，结果显示心痛灵Ⅲ号方明显降低全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度和纤维蛋白原水平并稳定斑块。

3.3 其他 Chen[53]发现免疫细胞在心肌梗死中起着保护梗死心脏不良重塑的至关重要的作用，并且可能通过调节免疫细胞表型以实现心肌再生。此外，钙离子拮抗剂[54]、腺苷[55]、钾离子(K-ATP)通道开放剂[56]等在临床上也有明显改善心肌微循环作用。

心肌微循环改善受缺血时间及患者身体素质等多种因素影响。但是由于检验技术的限制，当前技术主要局限于血管内皮的损伤观察，而血管内部的情况尚不能较好的观察，心肌微循环障碍的评估方法实用性不强、经济费用较大。在改善心肌微循环障碍方面，传统的介入手术和药物治疗在恢复血流灌注、预后方面发挥了一定作用，但无法彻底解决问题且存在缺陷。近期研究表明，中医药改善心肌微循环障碍显示出其独特的优势，其普及应用或将成为一个新的趋势。

[1] Saghazadeh A，Rezaei N.The role of timing in the treatment of spinal cord injury[J].Biomed Pharmacother，2017，92：128-139.

[2] Skinner H. A Practical Approach to Cardiac Anaesthesia[J].J Antibiot，2013，46(5)：1897-1900.

[3] Wong DT,Leung MC,Richardson JD, et al. Cardiac magnetic resonance derived late microvascular obstruction assessment post ST-segment elevation myocardial infarction is the best predictor of left ventricular function: a comparison of angiographic and cardiac magnetic resonance derived measurements[J].Int J Cardiovasc Imaging,2012,28(8):1971-1981.

[4] 杨 骥,张 毅,杨 雪.白鲜皮对急性微循环障碍大鼠血管内皮分泌的细胞因子和黏附分子表达的影响[J]. 中国中西医结合皮肤性病学杂志,2006,5(2):80-82.

[5] Frank A, Bonney M, Bonney S, et al. Myocardial ischemia reperfusion injury：from basic science to clinical bedside[J]. Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2012,16(3):123-132.

[6] Morishima I, Sone T, Okumura K, et al. Angiographic no-reflow phenomenon as a predictor of adverse long-term outcome in patients treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty for first acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2000,36(4):1202-1209.

[7] Wei J, Nelson MD, Szczepaniak EW, et al. Myocardial steatosis as a possible mechanistic link between diastolic dysfunction and coronary microvascular dysfunction in women[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2016,310(1):H14-H19.

[8] 卢少平,杨 晔,高连如.冠状动脉造影正常患者血清内皮素-1与TIMI-FC的关系[J].临床心血管病杂志,2007,23(2):91-93.

[9] Waller C,Hiller KH,Albrecht M,et al. Microvascular adaptation to coronary stenosis in the rat heart in vivo:a serial magnetic resonance imaging study [J].Microvasc Res,2003,66(3):173-182.

[10]张晓晖.微循环阻力指数评估冠脉微循环障碍及其与冠心病危险因素聚集的相关性研究[D].南京：东南大学,2015.

[11]Schwitter J, Wacker CM, van Rossum AC, et al. MR-IMPACT: comparison of pedusion-cadiac magnetic resonance with single-photon emission computed tomography for the detection of coronary artery disease in a multicentre, multivendor, randomized trial[J].Eur Heart J,2008,29(4):480-489.

[12]Lanza GA, Camici PG, Galiuto L, et al. Methods to investigate coronary microvascular function in clinical practice[J]. J Cardiovasc Med(Hagerstown),2013,14(1):1-18.

[13]Shome JS, Perera D, Plein S, et al. Current perspectives in coronary microvascular dysfunction[J]. Microcirculation,2017，24(1)：12340.

[14]Diamond GA，Kaml S. Low diagnostic yield of elective coronary angiography[J].N Engl J Med,2010,362(10):93-95.

[15]李 馨,贺 声,陈 宇,等.心肌超声造影评价冠心病早期微循环损伤的应用研究[J]. 临床超声医学杂志,2012,14(10):672-674.

[16]黄 璐,夏黎明,韩 瑞,等.磁共振心肌首过灌注成像评价肥厚型心肌病微循环功能障碍[J].中国医学影像技术,2013,29(3):394-397.

[17]张容亮.靶向性声学造影评价心肌梗死兔心肌微循环的实验研究[D].昆明：昆明医科大学,2015.

[18]乔志卿,葛 恒,沈学东,等.斑点追踪纵向应变预测ST抬高型心肌梗死患者再灌注治疗后心肌微循环障碍的价值[C]//中华医学会第十三次全国超声医学学术会议论文汇编,2013.

[19]贾兴泽，林 英，赵婷丽，等.不同时机给予替罗非班对急性心肌梗死患者介入术后冠脉血流以及并发症的影响[J].现代中西医结合杂志,2016,25(13):1402-1405.

[20]卢健棋,何贵新,潘朝锌,等.安心颗粒联合替罗非班对急性心肌梗死介入术后心肌微循环的影响[J].广州中医药大学学报,2013,30(6):792-795.

[21]付度关,刘晓玲.纤溶酶联合替罗非班对老年急性心肌梗死患者微循环及凝血状态的影响[J].海南医学院学报,2014,20(9):1187-1189，1192.

[22]赵玉勤,何家富,李 彬,等.瑞替普酶联合替罗非班对老年急性心肌梗死患者微循环及凝血状态的影响[J].海南医学院学报,2014,20(11):1496-1498，1502.

[23]杨冬梅,袁白杨.他汀类药物的临床多效性研究进展[J]. 中国药房,2013，24(4):378-382.

[24]Lee BK, Koo BK, Nam CW, et al. Does Pre-Treatment with High Dose Atorvastatin Prevent Microvascular Dysfunction after Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Acute Coronary Syndrome?[J]. Korean Circ J,2016,46(4):472-480.

[25]顾海波.急性心肌梗死早期大剂量阿托伐他汀干预对冠状动脉微循环障碍及心室重塑的疗效评价[J].中国动脉硬化杂志,2014,22(4):367-370.

[26]王兵.大剂量阿托伐他汀在急性心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗围手术期的应用研究[D].苏州：苏州大学,2013.

[27]何星球,唐方明,陈冠鹏,等. 阿托伐他汀对慢性心衰患者甲襞微循环、心室重塑及sCD40L、ET、CGRP、VEGF的影响研究[J]. 海南医学院学报,2013,19(2):167-169，173.

[28]Yang L, Mu L, Sun L, et al. Effect of intracoronary nitroprusside injection on flow recovery during primary PCI in acute STEMI patients[J]. Minerva Cardioangiol,2017,65(2)：111-118.

[29]汤晟凌,梁晓美,张国勇.前列地尔注射液的药理作用与临床应用进展[J].中国药房,2012，23(25):2383-2385.

[30]Mazurov AV, Khaspekova SG,Yakushkin VV. et al, Spontaneous platelet aggregation in patients with acute coronary syndrome[J]. Bull Exp Biol Med,2013,155(1):89-91.

[31]Liu HJ,Ma JW,Qiao ZY,et al. Study of molecular mechanism of Prostaglandin E1 in inhibiting coronary heart disease[J].Mol Biol Rep,2013,40(12):6701-6708.

[32]王治乾,李 远,肖文良.前列地尔对急性心肌梗死患者延迟PCI术后心肌灌注及心功能的影响[J].中国动脉硬化杂志,2014,22(6):587-590.

[33]赵庆丰,郝琳娟, 杨 乐,等.前列地尔对急性心肌梗死PCI术后心肌灌注的影响[J].临床合理用药杂志,2016,9(1):51-52.

[34]肖宇杨.前列地尔对急性非ST段抬高型心肌梗死行PCI术患者心肌微循环的影响[D].石家庄：河北医科大学,2015.

[35]杨 宇.经皮冠状动脉介入治疗术对稳定性心绞痛患者冠状动脉微循环影响的研究[D].广州：南方医科大学,2014.

[36]杨跃进,赵京林.冠心病的血管重建与二级预防——急性心肌梗死再灌注治疗的现代观念[J].中国实用内科杂志,2006,26(15):1124-1128.

[37]李善春,杨 军,方毅民,等.川芎嗪对急性心肌梗死急诊冠状动脉介入治疗后“心肌无复流”的影响[J].中华核医学杂志,2006,26(6):366-369.

[38]杨秀秀,陈韵岱,田 峰,等.葛根素对兔急性心肌梗死再灌注后无复流的影响[J].中国循环杂志,2010,25(1):30-33.

[39]何传飞,王 祥,余 浩,等.姜黄素对大鼠急性心肌缺血再灌注后无复流的影响及机制研究[J].中华心血管病杂志,2009,37(增刊):377.

[40]朱海燕.黄芪多糖对人心脏微血管内皮细胞再灌注损伤粘附分子表达及调控的研究[D].北京：北京中医药大学,2008.

[41]杨 鹏,李宪伦,李 靖,等.大蒜素注射液对猪急性心肌梗死PTCA术后无复流的影响[C]//国际血瘀证及活血化瘀研究学术大会一中西医结合防治循环系统疾病高层论坛论文集,2007.

[42]Frantz S, Bauersachs J, Ertl G. Post-infarct remodelling：contribution of wound healing and inflammation[J].Cardiovasc Res,2009,81(3):474-481.

[43]Wasson S, Reddy HK, Dohrmann ML. Current perspectives of electrical remodeling and its therapeutic implications[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther,2004,9(2):129-144.

[44]CutleY MJ,Jeyaraj D, Rosenbaum DS. Cardiac electrical remodeling in health and disease[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32(3):174-180.

[45]熊 亮,黄从新,黄 鹤,等.通心络胶囊对兔心肌梗死后心肌微循环、心功能及心电生理的影响[J].疑难病杂志,2014，13(4):331-335.

[46]廖佳丹.益气活血复方对慢性心衰大鼠心室重构AT1、ERK2影响的实验研究[D].沈阳：辽宁中医药大学,2013.

[47]Liu YN, Pan SL, Liao CH, et al. Evodiamine represses hypoxia-induced inflammatory proteins expression and hypoxia-inducible factor 1 alpha accumulation in RAW264. 7[J].Shock,2009,32(3):263-269.

[48]王晓艳.健心汤对心力衰竭的疗效观察及抗心肌重塑机制研究[J].长沙:中南大学,2009.

[49]王永霞,朱明军,朱新峰,等.参附益心颗粒对心衰大鼠心肌c-fos, c-myc表达的影响[D].中国实验方剂学杂志,2011,17(3):145-147.

[50]黄 琨.益气活血中药对心梗大鼠冠脉微血管功能障碍及相关分子调控机制的研究[D].北京：北京中医药大学,2013.

[51]胡永学,张 静.冠脉饮治疗急性冠状动脉综合征临床观察[J].中国中医急症,2011,20(4):537,540.

[52]周 波.心痛灵Ⅲ号方合西药常规治疗稳定型劳累型心绞痛30例临床观察[J].中医药导报,2011,17(2):21-23.

[53]Chen B, Frangogiannis NG. Immune cells in repair of the infarcted myocardium[J]. Microcirculation,2017，24(1):12305.

[54]刘世雷，陈玉东.应用替罗非班和地尔硫改善急性心肌梗死微血管闭塞临床预后的研究[J].临床心血管病杂志,2015,31(6):598-600.

[55]张健发，刘 婕，黄 定.PCI术中联合使用腺苷与盐酸替罗非班对老年急性ST段高型心肌梗死心肌微循环及心功能的影响[J].中国老年学杂志,2014,34(12 );3231-3233.

[56]Sadamatsu K,Tashiro H,Yoshida K, et al. Acute effects of isosorbide dinitrate and nicorandil on the coronary slow flow phenomenon[J].Am J of Cardiovasc Drugs,2010,10(3):203-208.

国家自然科学基金(编号：81460712)

R 541.4

A

1673-6575(2017)04-0511-05

10.11864/j.issn.1673.2017.04.19

2017-03-20

2017-05-16)

*通信作者