吴吉芹，朱利平

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

·综述·

球孢子菌病的流行病学、临床表现及诊治进展

吴吉芹，朱利平

复旦大学附属华山医院感染科，上海 200040

球孢子菌病是球孢子菌感染人类所致的疾病。传统认为其流行区域仅限于美洲部分地区，但随着全球人口流动，非疫区的输入性病例报道日渐增多。一些新近研究也对其传统流行病学观念提出了挑战。此外，球孢子菌病的临床表现多样，从轻微的自限性呼吸道感染到严重的全身播散性感染均可发生，给诊断带来了很大的困难。因此，尽管中国并非传统概念上的球孢子菌病疫区，国内感染病工作者仍有必要对其现状有所了解。本文针对球孢子菌病的流行现状及诊疗进展进行综述。

球孢子菌病；流行病学；诊断；治疗

球孢子菌病是一种地方流行性真菌病。传统认为其疫区仅限于美洲部分地区，但其他国家和地区也有散发的输入性病例报道。我国报道的数十例个案中，包括输入性及非输入性病例。球孢子菌病病原体为球孢子菌(Coccidioidesspp.)。与其他病原性真菌相比，球孢子菌的传播性和致病性较强，因此在美国政府制定的潜在危险生物武器病原体列表中，其是唯一在列的真菌[1]。球孢子菌属双相真菌，在环境中营腐生生活，呈菌丝相，表现为分隔成段的有传染性的关节孢子，也称为关节菌丝型；在人及动物组织中则形成球形厚壁孢子囊，内含许多内生孢子，也称为孢子型或小球体(spherule)[2]。球孢子菌属包括C.immitis和C.posadasii，均可致病。C.immitis与C.posadasii在基因组和转录组水平上有差异，但菌种形态学、表型特点和致病性十分相似，因此临床上一般不加以细分，统称为球孢子菌[3-4]。

1 发现史

首例球孢子菌感染病例于1892年由阿根廷报道，并误认为是一种原虫感染，后来证实其病原体为一种真菌[5]。几十年后，球孢子菌感染的真实面貌才得到揭示。1929年，一名医学生Chope在斯坦福大学Dickson教授实验室接触球孢子菌培养物后出现胸痛、咳嗽、脓血痰，1个月后出现皮肤结节性红斑。随后，Dickson等在研究美国加利福尼亚州圣华金河谷(San Joaquin Valley)的一种地方流行病山谷热(valley fever)时，发现该病的常见表现(如急性发热、胸痛、肺部病灶及迟发的皮肤结节性红斑)与Chope的症状十分相似。Dickson等报道了5例类似患者，并推测山谷热可能为球孢子菌感染所致。不久，Smith等在圣华金河谷对432例山谷热患者进行调查，发现多数患者在出现山谷热症状后2～17 d内球孢子菌素皮试转阳，证实了球孢子菌感染与山谷热之间的关系。

2 流行病学及变迁

根据土壤样本的检出情况，传统观点认为球孢子菌的分布局限于美洲西海岸区域[1]。在美国境内，C.immitis的分布局限于加利福尼亚州；C.posadasii则主要分布于美国亚利桑那州南部和西部，流行区向东延伸至德克萨斯州，北至犹他州，南至墨西哥。美国早期一项大规模人群流行病学研究调查了88 000人的球孢子菌素皮试结果，提示球孢子菌素反应阳性人群也呈现类似的地域分布特点。 美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)一项调查显示，1998—2011年全美上报的117 717例球孢子菌病患者中97%来自亚利桑那州和加利福尼亚州[6]。此外，南美洲的一些国家，如委内瑞拉、阿根廷、巴拉圭、哥伦比亚、玻利维亚等，也有一定发病率[7]。以上球孢子菌病流行区多为半干旱气候，冬季温和，利于真菌繁殖；夏季炎热，有助于关节孢子的传播。这些地区的土壤具有碱性、高盐、富含有机物等特点，不利于其他微生物存活，却有利于球孢子菌的生长[8]。

尽管球孢子菌病的总体分布情况相对稳定，但流行病学呈现出一些值得注意的新特点。首先，球孢子菌病的发病率呈逐渐上升趋势；其次，非疫区国家输入性病例报道增多；最后，非传统疫区非输入性病例出现。

根据美国CDC的数据，球孢子菌的发病率在1988年为5.3/10万，随后逐年上升，至2011年已达42.6/10万，升高近10倍。另一研究调查了2000—2012年美国加利福尼亚州儿童中球孢子菌病的发病率，结果提示年发病率同样呈升高趋势[9]。

美洲以外的国家中，球孢子菌病输入病例的报道也呈增多趋势。早在1967年，挪威学者就报道了1例球孢子菌病输入性病例。此后，多个国家和地区，包括法国、德国、波兰、荷兰、意大利、土耳其、澳大利亚、韩国、日本、印度等，均先后报道了球孢子菌病输入性病例，这些病例在发病前均有疫区旅行或居住史[10-20]。

近期，有国内学者对1958—2015年中国地区球孢子菌病例报道进行了总结和综述[21]。令人意外的是，在纳入的30例球孢子菌感染病例中，高达24例(80%)无明确疫区接触史，这一现象对我国不是球孢子菌病疫区的传统流行病学观念提出了挑战。无独有偶，新近埃及学者报道了1例苏丹裔儿童患播散性球孢子菌病，而该患儿并无任何疫区接触史[22]。在美国的非流行地区，尽管大部分球孢子菌病患者有流行区旅行或居住史，但仍有部分病例并无明确疫区接触史[23-24]。值得注意的是，2010—2011年美国在远离流行区的华盛顿地区报道了3例球孢子菌感染病例，并于当地土壤中分离到球孢子菌菌株，经基因测序鉴定这3例患者的临床分离株与环境分离株相同[25-27]。以上研究提示，随着人类活动和环境的变化，球孢子菌的定植区域可能已超出以往传统认识中的北美西南沿海地域，到达美国其他地区，甚至包括中国在内的其他国家，这有待后续研究进一步证实。

3 临床表现和易感因素

球孢子菌主要存在于土壤、空气、水、动物皮毛和粪便中，主要经呼吸道吸入感染，也可因外伤后经皮肤感染而发病。感染后，50%～60%患者呈无症状隐性感染，40%患者有自限性的感冒或流感样症状，10%患者可发展为肺炎，<1%患者发展为播散性感染[28]。

累及肺部的球孢子菌病，根据临床表现和影像学特点可分为急性、播散性和慢性肺炎。急性肺部感染患者常见影像学表现为肺叶或肺段实变、多节段实变或结节性病灶。播散性肺部感染患者则表现为均一的弥漫性粟粒样病灶。约5%的急性肺部感染进一步慢性化，出现结节病灶、浸润灶、空洞、胸腔积液等多种表现[29]。感染早期，患者还常出现皮肤结节性红斑、多形红斑及对称性多关节痛等反应性症状。

播散性感染最常涉及的部位为皮肤、骨骼和中枢神经系统，但实际上可能累及任何脏器。临床症状因受累脏器而异，可伴发热、寒战、盗汗、体重减轻、肌肉疼痛及疲乏等全身症状。严重播散性感染可致感染性休克[22,30]。由于播散性感染临床表现复杂多变，容易误诊，尤其是软组织团块样病灶极易误诊为恶性肿瘤[31-33]，即使是正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)也难以将两者完全区分[34]。

与许多其他感染性疾病一样，人体对球孢子菌病的易感性及发展为慢性肺炎或播散性感染的危险与其免疫状态密切相关。一些免疫缺陷状态，如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、器官移植、免疫抑制剂(包括细胞因子拮抗剂)使用等均可增加发病及播散风险[2]。

此外，不同种族之间发生播散性感染的风险有明显差异，非裔人群发生播散性球孢子菌病的风险约为高加索人种的10倍，而亚裔人种发生播散性感染的风险则与高加索人种相近。至于种族易感性差异的原因，目前尚不清楚[35]。尽管球孢子菌病的男性发病率及播散性感染风险高于女性，但孕期女性发生严重球孢子菌感染的风险明显增高[36]。

4 实验室诊断方法

诊断球孢子菌感染需结合患者的流行病学接触史、临床表现、实验室检查和影像学表现等综合考虑。感染的确诊依赖从无菌体液或组织培养到具有特征性关节孢子的丝状真菌，或病理学检查发现特征性的小球体结构。疑诊球孢子菌病的临床标本分离培养必须在生物安全2～3级实验室中进行。病理学检查常用的特殊染色方法包括哥氏六胺银(Gomori methenamine silver，GMS)、钙荧光白(calcofluor white，CFW)和过碘酸希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色[37]。但培养和病理学检查的阳性率较低，且病理学检查因有创而不能广泛开展，因此还需血清学手段以辅助诊断。

人体针对球孢子菌产生的IgM或IgG均无保护作用，但对诊断及患者预后判断有重要价值。目前商品化试剂盒所使用的检测方法和检测抗体类型(IgM或IgG)略有差异。其中酶免疫分析(enzyme immunoassay，EIA)和免疫扩散均为定性试验，可同时检测IgM和IgG，敏感性较好，主要用于诊断。补体结合试验(complement fixation test，CF)仅检测IgG，敏感性较差，但可定量，可作为疗效监测和预后判断指标，即CF效价>1∶32提示播散可能性大，CF效价下降提示病情好转[36]。值得注意的是，血清学抗体检测仅在流行地区作为常规检测手段，非疫区(包括我国)的许多临床实验室并不开展抗体检测，因此输入性病例的诊断更为困难。

近期有学者开发了通过检测脑脊液球孢子菌抗原诊断球孢子菌脑膜炎的方法，结果显示抗原的灵敏度和特异度分别达93%和100%，优于脑脊液培养(灵敏度7%)和抗体检测(灵敏度67%～85%)，对球孢子菌中枢神经系统感染的诊断具有重要价值[38]。

5 抗真菌治疗

根据临床类型不同，球孢子菌病的治疗方案差异甚大。轻症者不需积极治疗即可自愈，而重症者治疗难度大、预后差。由于慢性、播散性感染常迁延不愈，且停药后复发率高，故疗程长达数月、数年，甚至终身。美国感染病学会(Infectious Disease Society of America，IDSA)2005年发表了球孢子菌病的治疗指南[28]，又于2016年发表了更新版指南[39]。根据该指南的推荐意见，对于免疫正常宿主急性肺部感染，由于一般为自限性病程，故无需抗真菌治疗，只需定期随访；而对于慢性肺部感染、播散性感染或免疫低下患者的感染，则首选唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)治疗。两性霉素B治疗球孢子菌感染疗效确切，但不良反应较大，一般不作为首选抗真菌药物，仅用于以下情况：唑类药物无法耐受或疗效不佳者、严重骨关节病变者、免疫低下且肺部病灶迅速进展或肺外播散者。此外，因氟康唑有致畸风险，故孕早期患者推荐使用伊曲康唑或两性霉素B治疗。脑膜炎患者推荐首选氟康唑或伊曲康唑治疗，次选其他唑类药物或鞘内注射两性霉素B。

由于球孢子菌病是相对少见的感染，目前关于其最佳治疗方案的研究证据尚不充分，迄今仅有一项随机对照临床研究发表，其余研究均为系列案例分析或个案报道[40]。治疗方面尚存在许多有待探究的问题，尤其是目前球孢子菌脑膜炎的治疗效果仍不尽人意。Mathisen等在一项回顾性研究中比较了两个时间段球孢子菌脑膜炎患者的治疗和预后，结果显示1980年以前(氟康唑尚未上市)患者病死率为39%，而1993年以后尽管大部分患者接受了一线药物氟康唑治疗，病死率仍高达40%，并未下降[41]。此外，伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等较新的抗真菌药物对球孢子菌病的疗效尚不完全明确，虽已有个案和小规模回顾性分析提示这些药物可能有效，但仍有待更多临床研究确认[42-44]。

6 实验室暴露的预防与处理

球孢子菌培养物的意外暴露是引起感染的重要方式，即使是非疫区的实验室也可能从输入性病例标本中培养到球孢子菌，因此微生物实验室需对此提高警惕。2016年的IDSA指南中专辟了一节，涉及实验室暴露的预防及暴露后的处理流程[39]。重要的预防措施包括：所有丝状真菌培养物均必须在生物安全柜内方可打开，当临床医师疑诊球孢子菌病时，应及时告知微生物实验室人员。一旦实验室暴露发生，应迅速撤离人员。对可能污染的空间，需先行封锁，再进行消毒灭菌处理。对所有可能暴露的人员进行登记，留取基线血样检测抗体，并行球孢子菌素皮试。对发生暴露的非孕期人员，给予氟康唑400 mg每日一次口服，预防性治疗6周，并观察随访至少6周。

7 结语

综上所述，从球孢子菌病首次报道至今，100余年来人们对其的研究和认识不断深入，但仍未攻克。目前球孢子菌病的发病率持续上升，并已从一个小范围的地方流行性真菌病转变成全美洲乃至全球关注的公共卫生问题。随着HIV感染的流行和现代医学的进展，获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)、器官移植和免疫抑制剂使用等特殊人群的球孢子菌感染也成为关注热点。轻症球孢子菌病呈自限性，不需抗真菌治疗；而重症感染，尤其是脑膜炎患者，即使经积极抗真菌治疗，病死率仍居高不下。未来研究需着眼于球孢子菌病的防控及探索更有效的治疗方案。我国球孢子菌病病例中，既有输入性病例，也有大量疑似本土发生的病例。因此，一方面应对输入性病例有足够的警惕性，另一方面有必要针对本土病例居住区的环境菌株进行调查，以解答我国是否为球孢子菌病另一潜在疫区的重要问题。

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. ZHU Liping, E-mail: zhulp@fudan.edu.cn

Recent advances in epidemiology, clinical manifestations, diagnosis and treatment of coccidioidomycosis

WU Jiqin, ZHU Liping

DepartmentofInfectiousDiseases，HuashanHospital，FudanUniversity，Shanghai200040,China

Coccidioidomycosis, an infection caused byCoccidioidesspp., is traditionally recognized as an endemic fungal disease mainly restricted in part of North America. However, imported cases in non-endemic areas are increasingly reported, indicating a paradigm shift on the epidemiology of coccidioidomycosis. The clinical manifestations of coccidioidomycosis vary significantly, ranging from mild self-limited upper respiratory infection to severe disseminated ones, leading a challenge for the diagnosis of the disease. Although China is not an endemic area of coccidioidomycosis, it is important for domestic healthcare providers to stay alert of the disease. This review aims to summarize the current advances in the epidemiology and clinical aspects of coccidioidomycosis.

Coccidioidomycosis; Epidemiology; Diagnosis; Treatment

朱利平

2016-11-10)