张坤 张恩东 曲芃 付涛 王志远 陈晓庆

1青岛大学附属医院耳鼻喉科2青岛大学附属威海医院耳鼻喉科3青岛大学附属医院皮肤科

中耳胆固醇肉芽肿(cholesterol granuloma，CG)是一种中耳慢性疾病，是引起听力下降的主要原因之一，且与各型中耳炎关系密切[1]。随着颞骨高分辨率CT、MRI的应用，以及中耳乳突手术的普遍开展，目前对中耳CG的认识进一步加深。近年来国内外对中耳CG的重视程度也逐渐提高，但对该病的相关发病因素研究相对较少，中耳CG的发病机制目前仍尚不明确，本研究通过分析中耳CG患者血脂代谢特点，探讨CG患者与血脂代谢异常的相关性，为进一步筛选中耳CG患病群体以及研究其发病机制提供病因学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究实验组全部病例均为2013年3月～2017年3月在青岛大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科就诊经病理确诊的为中耳胆固醇肉芽肿患者，共计57例，男34例，女23例；平均年龄（43.37±15.91）岁，同时，随机选取57例同期年龄和性别相匹配的排除中耳胆固醇肉芽肿的慢性中耳炎患者的血脂水平作为对照组。所有患者均签署知情同意书。对于患有恶性肿瘤，慢性肝、肾及自身免疫性疾病，痛风、糖尿病、甲状腺机能亢进或低下，怀孕，病态肥胖，服用特殊药物，如他汀类及贝特类降脂药物、别嘌呤醇、利尿剂等，以及具有前庭或神经系统疾病病史者均被排除在研究之外。

1.2 实验方法

实验对象及对照组均在入院当天或次日采用空腹静脉血2ml，3500r/min离心5 min，使用西门子全自动生化分析仪（ADVIAOR 2400）测定血浆甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、载脂蛋白A1（APOA1）、载脂蛋白 B(APOB)。TG、TC、HDL 和LDL用直接匀相测定法，apoAl和apoB采用免疫比浊法进行测定，各项指标矫正后参考值如下：TG 0.30～1.92mmol／L，TC 2.32～5.62mmol／L，HDL 0.88～1． 8 mmol／L，LDL 1.90～3.12mmol／L，apoAl 0.60～1.60g／L和apoB 0.60～1.10g／L。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 实验组及对照组结果：中耳胆固醇肉芽肿组TC、LDL水平高于对照组，APOA1水平较低于对照组，其差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组间TG、HDL、APOB水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。中耳胆固醇肉芽肿组LDL／APOA1、APOB／APOA1水平较高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间APOB及HDL/APOB水平差异无统计学意义(P＞0.05),见表2。

2.2 多因素分析

实验组57例中耳胆固醇肉芽肿患者以是否存在血脂异常为应变量，以TG TC HDL LDL APOA1 APOB为自变量，以α 入=0.05，α 出=0.01，进行条件Logistic多因素回归分析，结果显示TC、LDH是中耳胆固醇肉芽肿发病的危险因素，见表3。

3 讨论

中耳CG是一种局部组织的异物反应，内含胆固醇结晶和巨细胞的肉芽组织，是慢性中耳炎症疾病常见的合并症。该病最先于1917年由Mannasse提出，直到1949年RangerD等[2]再次报道时，耳鼻咽喉科医师才引起注意。但是，目前中耳CG的病因、发病机制和治疗都存在许多尚待解决的问题，尤其是中耳CG的发病机制仍不明确，目前较为流行的解释是咽鼓管功能障碍，但随后的研究发现，不仅咽鼓管堵塞可形成中耳CG，其他中耳气房的堵塞同样可形成中耳CG[3]。本研究对中耳CG患者血脂水平进行统计，从病因学上发现，中耳CG与血脂代谢之间存在一定关联。

表1 两组血脂水平的比较(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

表1 两组血脂水平的比较(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

*P＜0.05，**P＜0.01

Group cholesterol granuloma control n 57 57 t p TG(mmol/L)1.11±0.59 1.10±0.81 0.062 0.951 TC(mmol/L)5.09±1.13 4.56±0.86 3.247 0.002*HDL(mmol/L)1.57±0.52 1.50±0.76 0.521 0.604 LDL(mmol/L)2.91±0.81 2.51±0.58 3.226 0.002*APOA1(mmol/L)0.93±0.27 1.03±0.26-2.375 0.021*APOB(mmol/L)0.77±0.09 0.76±0.09 0.527 0.600

我们的研究结果显示中耳CG患者TC、LDL水平高于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。lo⁃gistic多因素分析，结果显示TC、LDL均是中耳CG发病的危险因素。这些结果均提示TC、LDL水平过高有可能引起中耳CG。最近研究表明，LDL作为动脉硬化的一个独立危险因素，其致病原因是它的氧化修饰物OX-LDL[4]。OX-LDL具有高度的细胞毒性,可诱导内皮细胞（EC）F-肌纤维蛋白磷酸化，从而导致EC局部脆性增加，通透性及粘附性增大，为巨噬细胞(Macrophage)的吞噬创造了条件，当巨噬细胞吞噬OX-LDL后形成泡沫细胞（Foam Cell），其不断增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心（Lipid Core），进而引起微循环的改变[5]。同时，OX-LDL可以通过诱导血管细胞黏附分子（VCAM）在EC的表达，介导血管内皮细胞（VEC）与血小板间的相互黏附、识别，最终引起炎症反应，损伤EC功能[6]。血浆中高TC可以在中耳腔析出后，刺激巨噬细胞吞噬作用，从而形成GC。同时，高TC血症患者往往伴有LDL受体缺乏，从而致LDL摄入减少，引起血液中LDL含量升高。高TG血症可以明显增加胆固醇酯转运蛋白的活性，加速富含TG的脂蛋白与富含TC的脂蛋白间的脂质交换,从而使HDL水平下降，LDL水平增高[7]。

载脂蛋白（Apo）是构成血浆脂蛋白（LP）的重要组成部分，主要分为A、B、C、D、E五类。只有当血液中的脂类成分与Apo结合后形成LP，才能在血浆中转运和代谢，发挥作用。apoAl和apoB分别是运输HDL和LDL的主要结构蛋白[8]。apoAl可促进脂类的运输、调节酶活性以及诱导血浆Apo与细胞表面受体相结合，能转运外周组织泡沫细胞中的HDL，并将其转运至肝脏进行分解代谢，对血管具有保护作用，有利于改善中耳血液循环。ApoB能刺激巨噬细胞内TC脂化，促进泡沫细胞形成，因此，apoB升高可导致血管粥样硬化形成[9]，对血管具有损伤作用。本研究将中耳CG患者血浆中APOA1水平较低于对照组，其差异均有统计学意义(P＜0.05)，两组间APOB水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 同 时 ，比 较 LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1的比值，中耳 CG组LDL／APOA1、APOB／APOA1水平较高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。因此，我们可以通过LDL／APOA1、APOB／APOA1的比值反映HDL、LDL、apoAl和apoB四个指标的水平，推测中耳CG的发生。

长期研究表明，血脂代谢异常可导致全身大血管及微小血管病变。同时，也是微循环障碍的重要诱因之一[10]。中耳是听觉传导的重要器官，其形态不规则，有较多间隔及隐窝，其滋养血管走行较为曲折且分支纤细，一旦受累极易引起中耳血供障碍。因此，当过高的血脂水平引起中耳微循环障碍时，导致血管通透性增高甚至破裂，血液中含有胆固醇的红细胞及血浆成份析出，没有被吸收、引流的血液成分进而分解出TC、胶原纤维（Collagenous Fiber）、血红蛋白（Hb）等，可刺激巨噬细胞产生异物反应，从而引起中耳CG形成。同时，肉芽组织及析出胆固醇结晶进一步堵塞窦口，使得中耳腔缺氧以及负压形成，进一步促使血液成份的析出，二者相互作用，形成恶性循环[11]。

表2 两组血浆LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1比值的变化Table 2 Comparison of plasma LDL/APOA1,HDL/APOB andAPOB/APOA1 ratio in two groups

表3 条件logistic多因素分析结果Table 3 Multivariate conditional Logistic regression analysis

本文通过研究中耳CG与血脂代谢异常相关性，为进一步深入研究中耳CG的发病机制提供依据，对于如何预防以及治疗中耳CG提供了新的思路。由于本文的研究病例有限，因此仍需要进一步的实验来进一步验证。

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