刘珂君，裴 华，王华民

（海南医学院免疫学教研室，海南 海口 570100）

IL-29在免疫及肿瘤中的研究进展

刘珂君，裴 华，王华民*

（海南医学院免疫学教研室，海南 海口 570100）

IL-29；免疫及肿瘤

IL-29作为Ⅱ类细胞因子的副家族由Shapperd等于2003年发现。IL29，IL-28A，IL-28B共同组成了Ⅲ型干扰素，也分别称作IFNλ1，IFNλ2，IFNλ3。在人体中IL-29是最为有效的分子，大量分布于血清中。突变的mIFNλ1基因并不能编码有功能的IFNλ1蛋白，因此，在小鼠体内IL-29被看作假基因。在人类IFNλ分子中，仅有IL-29表现出N端糖基化。

干扰素的作用有抗病毒、抗恶性肿瘤扩散、免疫调节活性和通过诱导效应改变细胞前类型等[1]。已发现IFNλs具有抗病毒和抗肿瘤增殖的功能，这些功能是通过与Ⅰ型干扰素相同的信号通路而发挥作用[2-3]。和Ⅰ型干扰素相比，由于靶细胞有限，使这些效应受到很大限制。IFNλ的细胞靶点主要位于上皮组织，大部分Ⅰ型干扰素的靶细胞都不是IFNλ的靶细胞，如白细胞。Ⅰ型和Ⅲ型干扰素信号通路相同，通过cDNA微阵列分析，两者基因表达模式在本质上也相同，但两个干扰素类型通过的却是不同的异质二聚体受体来发挥作用。

Ⅲ型干扰素的发现开启了干扰素研究的新篇章。IL-29，作为最有效的Ⅲ型干扰素，将在此文中进行详细阐述。

1 L-29的表达，靶细胞，信号及免疫作用

1.1 IL-29的表达和靶细胞

编码Ⅲ型干扰素的基因位于19号染色体，与编码Ⅰ型干扰素和IL-10的基因有一定的相似性。IL-10家族的成员包含了6或7个α螺旋反向平行结构的短结构蛋白，在其长链上包含了181个IL-29的氨基酸。IL-29能表达IRF-3，TBK1，RIG-1，IPS-1等病毒诱导的信号通路。

成熟的树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和肺上皮细胞高表达IL-29。由于诱导Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素的信号机制相似，树突细胞可以共表达IFNλs和IFNβ。

IL-29主要靶细胞为上皮细胞，因此，高水平的IL-29在胃肠道、呼吸道和粘膜区域出现。Witte等人在一项研究中证实了IL-29在皮肤组织中的靶细胞包括了角质细胞和成黑色素细胞，而皮下的脂肪细胞和成纤维母细胞并非其靶细胞。免疫细胞具有一定量的IFNλ受体，但其对IL-29仍处于低敏感性。Witte等人将此归因于IFNλ受体的拼接变体是由免疫细胞分泌的。这些分泌的糖基化蛋白结合到IL-29上，限制了它的效应。

1.2 IL-29的信号

IL-29和Ⅰ型干扰素都可以通过STAT1和STAT2激活JAK-STAT信号路径，而更低等级的IL-29由STAT3和STAT4进行感应。STAT1/STAT2信号级联放大如下：残留于STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化，使这些蛋白成为二聚物后运输到胞核中[4]。一旦包含了干扰素调节因子9（IRF9）的二聚物被运输，将会合成干扰素刺激因子3（ISGF3）复合物。在细胞核内，ISGF3复合物将锚定干扰素刺激反应元件ISFE，从而进一步诱导干扰素刺激基因的转录。STAT1/ STAT2信号途径是病毒感染后Ⅰ型干扰素在病毒感染后短时间内抗病毒应答的主要途径。在病毒感染应答过程中，由ISGF3的诱导物ISFEs可诱导成百上千的基因转录。包括抗病毒基因Mx1，OAS，IFIT。

1.3 IL-29在免疫中的作用

1.3.1 IL-29在细胞因子产生中的作用

IL-29刺激可引起TOLL样受体（Toll like receptor，TLR）增加，使单核细胞来源的巨噬细胞刺激IL-12分泌；同时，在单核细胞和单核细胞来源的DC细胞中并未发现有TLR诱导出的IL-12分泌的现象[5-6]。这可以解释为由于IFNLR受体的存在造成了此现象的产生。反之，IFNα显示可下调TLR，后通过单核细胞来源的巨噬细胞诱导出IL-12分泌。本研究提示了IL-29在T细胞上的相关效应：微生物产生配体与抗原提呈细胞上的Toll样受体结合，诱导它们分泌IL-12，IL-12可以通过极化T细胞为Th1细胞介导免疫应答。Th1细胞可以通过产生IFNα，IL-2，TNFα激活巨噬细胞产生细胞相关和噬菌性免疫应答，在清除感染中起到了重要作用。

1.3.2 IL-29在NK细胞和抗病毒活性中的作用

自然杀伤细胞（NK细胞）具有靶向溶解不依赖于抗原递呈细胞的异质或变异后的细胞的能力[7]。Kramer指出，据以往研究，NK细胞并不表达IFNλ受体。但在最近的Souza-Fonseca-Guimaraes等人的实验中，在纯化小鼠的NK细胞中，通过RT-PCR技术发现IFNLR mRNA。这是首次发现IFNλs可以直接影响NK细胞。

IL-29有抗单链RNA病毒的潜力，这些病毒包括脑心肌炎病毒、水疱性口炎病毒、HSV-2。IL-29在体内的抗病毒应答强于体外，因为在体内IL-29可以加强IFNγ的血清水平来抵抗HSV-2。在SARS冠状病毒和甲型流感病毒中，IL-29是由二型肺泡细胞产生的主要的干扰素。

2 IL-29在癌症中的作用

2.1 IL-29的促肿瘤效应

Novak等人的研究检测了IL-29在多发性骨髓瘤中的作用，IL-29通常显示出抗病毒和抗肿瘤效应，但在多发性骨髓瘤中则被认为是可能的促肿瘤因子，原因在于IL-29的受体与IL10相似，其信号通路类似于TNFα。多发性骨髓瘤细胞可以表达IL-10Rβ和IFNL1受体，并且可以锚定在可溶性IL-29上。究竟是骨髓中的哪种细胞产生了IL-29还不清楚，但与普通的骨髓中相比，IL-29水平在骨髓瘤中有显著提高。Novak等人的研究试图进一步证实IL-29在骨髓瘤细胞中确切的信号通路-它可以激活STAT1，STAT3和MAPK/Erk。这些通路与IFNα诱导骨髓瘤的通路是相同的。

2.2 IL-29的抗肿瘤效应

2.2.1 IL-29在皮肤肿瘤中的作用

IL-29对上皮细胞的特异性可能也是它抗皮肤肿瘤的原因。前已叙述生黑色素细胞和角质细胞等特殊的皮肤细胞表达IL-29受体。Wolf等人指出，IL-29可以抑制角质细胞的生长。Guenterberg证实黑色素瘤细胞系表达IFNλ受体。因此IL-29对角质肿瘤细胞和黑色素瘤细胞是特异性的，它可以通过JAK-STAT信号通路来发挥抗肿瘤增生和促凋亡效应。

用B16黑色素瘤细胞的小鼠模型证实了IL-29的抗肿瘤效应。B16黑色素瘤细胞系是自然选择的结果。Sato等人在小鼠模型上证实了IL-29的抗B16肿瘤效应[8]。上调MHC一类分子和增加的NK细胞，也可能是其抗肿瘤机制之一。

细胞周期检查点介质，包括p21分子和视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白同样会受影响。P21分子水平和脱磷酸Rb蛋白水平增加。磷酸化Rb可以区分G0期和已分化的细胞。

2.2.2 肺癌中的IL-29

肺癌被认为是当今最致命的肿瘤之一。在非小细胞肺癌的病人血清中发现IL-29水平有所升高。因此测量IL-29血清水平最初被作为NSCLC诊断手段之一，直到发现IL-29可以在细胞中通过STAT途径上调P21分子，发挥抗肿瘤细胞增生的作用。P21分子是周期蛋白依赖性激酶抑制剂，它的上调可以导致细胞阻滞和凋亡。

2.2.3 食管癌中的IL-29

IL-29可以上调食管癌细胞中的MHC一类分子、p21、Rb来抑制肿瘤细胞增殖。P21和Rb蛋白的上调证明了癌细胞被阻滞在G1期。他们还检测了caspase3和poly酶，证实了癌细胞发生了凋亡现象。Li等人还选取了特异性表达IFNLR的9个食管癌患者的肿瘤细胞。通过IL-29协同化疗，起到了抗肿瘤效应，且并未影响正常细胞。

2.2.4 胃癌中的IL-29

近期研究显示了IL-29在胃腺癌细胞系-SCG-7901中的抗肿瘤细胞增殖和促凋亡效应。Xuefeng等人将胃癌细胞感染重组质粒腺病毒后发现人IL-29表达水平升高。此质粒转染细胞由于抗增殖效应显示出了更高的凋亡比率。相关研究SGC-7901感染小鼠模型，IL-29腺病毒质粒可以限制胃癌细胞，此外，IL-29诱导了NK细胞相关的免疫应答来对抗胃癌细胞。

Gao等人在体外分离实验中发现，IL-29通过上调p21、927、Bax和下调Bcl-2引起胃癌细胞SGC-7901和HGC-27周期停滞和凋亡。并强调了IL-29能使线粒体膜去极化，结果导致细胞色素c和凋亡诱导因子的释放以及激活接下来的促凋亡蛋白酶级联反应。

3 总 结

近年来IL-29的研究已成为细胞因子研究领域中的一个热门。它与IFNα的相关性使研究者们更多地关注在其抗病毒和免疫治疗方向；与IL10家族成员的结构相似性和与Ⅰ型干扰素信号通路的相似性提示了IL-29的抗病毒、抗肿瘤增殖及免疫调节作用。综上所述，IL-29具有广泛的临床应用前景，有望成为临床疗效更高而副作用更小的临床干扰素类药物。

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R730.5

A

ISSN.2095-8242.2017.055.10874.02

国家自然科学基金（81641166）

王华民

本文编辑：吴玲丽