郭文平，赵 烨

（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院妇产科，山西 太原 030001）

BRCA 基因检测相关卵巢癌的研究进展

郭文平1，赵 烨2*

（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院妇产科，山西 太原 030001）

卵巢癌是常见女性生殖系统恶性肿瘤之一，由于其早期临床症状不明显，目前尚无有效的筛查方法及早期诊断，70%患者发病时已达晚期，5年生存率不足50%，所以卵巢癌系死亡率居于首位的女性生殖系统恶性肿瘤杀手，严重威胁女性的健康与生命。截止至今，约有20个遗传易感基因被发现与遗传性卵巢癌息息相关，其中65%-85%的遗传性卵巢癌发生由BRCA1/2胚系突变所导致，本文对BRCA1/2基因突变携带者发生卵巢癌风险估测、预防及BRCA基因突变卵巢癌患者精准治疗等方面作一综述。

BRCA1/2基因突变；卵巢癌预防；精准治疗

乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility gene，BRCA）是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1和BRCA2，通过维持基因的稳定性来控制细胞的生长，若其功能不全可导致基因不稳定，基因控制点功能异常，其调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长等作用就会丧失，导致乳腺癌、卵巢癌及其他癌症的发生。BRCA1于早期研究乳腺癌发生相关基因位点时首次被发现，后经测序分析克隆出来并以此命名[1]，相继BRCA2被发现。BRCA1/2位于不同染色体的基因位点（分别分布于17q21，13q12-13），二者拥有独立的DNA序列，但二者发生突变造成的结局极为相似。BRCA1全长83kb，内含22个外显子，编码含1863个氨基酸的蛋白产物，此蛋白与多种调节因子相互作用，具有DNA修复、基因表达、细胞增殖、Ligase活性。BRCA2基因在含有27个外显子，其中26个外显子编码含有3418个氨基酸的蛋白产物，此类蛋白通过BRClipide与DNA修复因子RAD51结合，参与DNA双链切断时的重组修复。有研究表明，23%卵巢癌的发生与遗传易感基因密切相关。随着对其的不断研究及基因测序方法的更新，截止至今，约有20个遗传易感基因被发现与遗传性卵巢癌息息相关，其中BRCA1/2基因突变导致65%～85%遗传性卵巢癌的发生，并呈现出常染色体显性遗传的特征。通过对BRCA基因突变检测，发现此基因突变热点及特征谱，来帮助BRCA1/2基因突变携带者评估发病风险、降低其卵巢癌发病率，同时也对BRCA1/2基因突变卵巢癌的治疗起到指导作用。

1 BRCA基因检测

1.1 BRCA基因突变目前概况

有研究表明，一般人群到70岁时累积患有卵巢癌的风险约为1.6%，而存在BRCA胚系基因突变的个体更易罹患卵巢癌，这些患者是占遗传性卵巢癌的绝大多数。BRCA1基因突变者终生发病风险高达59%，BRCA2基因突变携带者终生发病风险高达16.5%[5]。还有研究表明随机卵巢癌患者中，BRCA基因突变的患者占10%～25%，这些患者中一半没有明确家族遗传病史，浆液性卵巢癌病例中突变率较高约19%，铂类敏感复发性卵巢癌患者中其突变率高达38%。近两年我国才开始走上BRCA基因的神秘探索之路，于2016年我国首次公布多中心卵巢癌患者BRCA基因突变相关研究结果结果显示：我国卵巢癌患者BRCA基因突变率为28.5%，其中BRCA1基因突变率为20.8%，BRCA2基因突变率为7.63%。因此，我们只有了解了导致卵巢癌发生的BRCA基因突变热点及特征，才能推动BRCA基因突变相关卵巢癌的研究进展。

1.2 BRCA基因突变多样化

BRCA基因结构庞大，突变位点可发生在任何一处，使得BRCA基因突变的研究复杂化。有研究表明：BRCA1和BRCA2被发现分别存在1785种和2011种不同的突变、多态性和其他遗传变异。其中大多数有临床意义的有害突变为无义突变。近些年提出BRCA突变存在大片段重排，除BRCA基因编码区发生变异外，内含子也可发生变异通过干扰RNA剪切等方式影响蛋白功能，因此基因全部测序显得尤为重要，但传统的Sanger基因测序方法无法测出全部序列且仅能测出基因小片段重排，二代测序方法的出现弥补这些不足，同时也降低单个样本检测时间及成本。

2 BRCA基因突变检测与患病风险评估、预防

2.1 BRCA基因突变携带者患病风险评估

BRCA基因突变携带者患病风险与年龄、基因突变位点具有相关性。BRCA1/2胚系突变携带者发生卵巢癌的风险也随着显著增高。研究表明，BRCA1突变携带者患卵巢癌的风险与BRCA2突变携带者相比较高。Antoniou等通过一项荟萃分析中发现，不同年龄阶段的 BRCA突变携带者发生卵巢癌的风险也存在差异。结果表明：年龄在＜30岁者中几乎未发现卵巢癌患者，大于40岁的BRCA1突变携带者发生卵巢癌的风险较低，当年龄处于40～59岁之间及＞60岁时，BRCA1突变携带者卵巢癌发病率升高，分别约为1%和2%。而BRCA2突变携带者在在50岁之前卵巢癌风险非常低，但到50～59岁这个年龄阶段，卵巢癌风险有急剧上升趋势，大于60岁后发病风险又有所下降。1997年国外有研究发现一“卵巢癌群集区域”（Ovarian cancer cluster region，OCCR），位于BRCA2基因11号外显子3035～6629核苷酸区域，此区域的位点存在突变卵巢癌发病率较该区域外的发病率高，大约使卵巢癌相对风险增加1.88倍。这些数据均来自国外，不同国家、不同种族BRCA1/2基因突变率和突变效应点是有很大差异的[2-4]，我国的卵巢癌相关BRCA基因突变热点是否存在差异，这将是我国面临一个问题，所以对我国卵巢癌患者行全序列二代测序是必要的，对其二代以内亲属行二代测序对研究我国BRCA基因突变遗传位点具有重要意义。既往BRCA基因相关卵巢癌发病风险评估是建立在患者肿瘤特征及遗传家族史的基础之上的，但随着对卵巢癌的深入研究发现，继续按照传统的评估方法会造成27.5%的BRCA基因突变患者漏检。漏诊原因在于BRCA胚系特异性突变也可通过BRCA体细胞传递。因此NCCN于2015年决定取消家族遗传史这一要求，扩大受检范围。

2.2 BRCA基因突变携带者处理

为降低BRCA基因突变患者卵巢癌发病率既往曾达成共识可以通过：监测、化学药物和手术治疗[5-6]。但监测和化学药物手段经过多年研究未明显降低患病风险。欧美国家相关研究，针对BRCA基因突变携带者无生育要求可预防性行双侧输卵管和卵巢切除手术，术后随访2年，可大大降低卵巢癌患病风险。一个大型Meta分析研究术后卵巢癌发生的风险比为0.21（95%CI：0.12-0.39）。不久前我国妇女发展基金与阿斯利康公司、燃石医学联合开展了“检爱遇见未知的自己”BRCA基因卵巢癌慈善关爱项目，在此项目开启仪式上，中山大学肿瘤防治中心专家发声：寻找到卵巢癌相关的BRCA基因，是帮助有家族遗传史高危人群尽量摆脱死亡魔爪的上佳途径。因此BRCA基因检测在卵巢癌的预防方面显得尤为重要，也就是说对于卵巢癌患者及其三代内血亲行二代测序技术的基因检测筛查及健康管理是有必要的。

3 BRCA基因突变卵巢癌患者的精准治疗

3.1 卵巢癌精准治疗的进展

近年来肿瘤精准治疗在肺癌、乳腺癌等领域取得了有效成果。当然，在卵巢癌的精准治疗方面我们也未停下脚步。目前比较有潜力的靶向药物分为两种：抗血管内皮因子（VEGF）药物及PARP抑制剂。其中PARP抑制剂是卵巢癌精准治疗的一块里程碑[7]。PARP是一种存在于多数真核细胞中的DNA 修复酶，能够识别有结构损伤的DNA片段，PARP也是细胞凋亡核心成员半胱天冬酶的一种切割底物，故其在DNA损伤修复和细胞凋亡中的作用很重要，国外多篇报道表明BRCA1/2突变的在卵巢癌、乳腺癌中的作用愈发凸显。BRCA1/2基因突变的恶性肿瘤对 PARP抑制剂敏感的机制为：PARP通过碱基切除修复，来修复DNA单链，如果PARP功能被抑制，单链修复不能完成，就会启动 BRCA1/2的同源重组双链修复，若BRCA1/2发生失活突变，则细胞就会出现合成致死现象[8,9]。

研究BRCA1/2基因突变热点，有助于及早发现高危人群，积极采取相关措施，降低高危人群的发病风险，同时有助于探究卵巢癌的发生机制，利于精准治疗药物的研发，为卵巢癌的诊治提供新的视角。综上，对于存在BRCA基因突变的患者，在手术、放疗及化疗等传统治疗方案外，我们可以通过分子靶向治疗和免疫靶向治疗等新型方案，对于BRCA基因突变携带者，预防性切除双侧输卵管及卵巢不是唯一的有效途径，我们也可能寻找到新的精准治疗方案，以降低卵巢癌的发病率及病死率，现在尚在不断的探索，相信在不远的未来会实现。

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R713.6

A

ISSN.2095-8242.2017.055.10872.02

郭文平（1991-），女，天津市蓟县人，硕士研究生在读，研究方向：妇科肿瘤方向

赵 烨，女，副主任医师，硕士生导师，E-mail:643818223@qq.com

本文编辑：吴玲丽