王兰 李步良 邱志刚

（1．江苏天士力帝益药业有限公司，江苏淮安223002）

（2．江苏恒祥化学股份有限公司，江苏如皋226500）

试论S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究进展

王兰1李步良1邱志刚2

（1．江苏天士力帝益药业有限公司，江苏淮安223002）

（2．江苏恒祥化学股份有限公司，江苏如皋226500）

S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成具有广阔的市场，本文将S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究进展分为化学拆分法和经手性源不对称合成法这两种方法进行讨论，结合它们的总收率以及成本投入等问题，对各种方法中目前存在的优点和缺点进行分析。

S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；合成方法；L-脯氨酸

左舒必利（Levosulpiride）是一种较为新型的对抗精神疾病的药物，S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是合成这种药物和舒托必利以及一些抗病毒药物的重要中间体。因为这种重要性，它的市场需求量变得十分巨大，其合成方法也受到了国内化学医药领域的广泛关注。

1 化学拆分法

化学拆分法的合成步骤是先将相应的外旋体N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2合成出来，进而通过手性拆分。在手性拆分中，使用的拆分剂多数是D-酒石酸。按照原料进行划分，可分为以四氢糠醇为原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和以N-乙基吡咯烷酮为原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷。

1.1 原料为四氢糠醇

现在，我国对原料为四氢糖醇的合成方法如下所述，在四氢糖醇氯代之后，与邻苯二甲酰亚胺进行缩合，然后经过开环-溴代反映和氨化水解反应，经过手性拆分可以得到产物，这种方法的总收率是4.8%。这种方法虽然可以获得产品，但是其在制作过程中需要使用大量的的二甲基甲酰胺和溴化钠，其中溴化钠的使用成本较高，因此，其总收率相对其他方法较低。

针对此现象，在此方法上进行改进可以让总收率提升。现在，我国利用四氢糠醇为原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的改进方法为，经过氯代和氨化以及苯甲酰率保护之后，完成氯化亚砜的开环工作，在和乙胺环合之后，进行水解处理，然后进行手性拆分。这样可以得到产品物，其总收率为6.6%，要高于原方法[1]。

二者之间的不同主要是前者使用的溴化钠被氯化亚砜取代，在价格上减少了成本的投入，但是由于处理过程中的环节较多，因此其总体成本并不算低廉，且收率依旧较低。

1.2 原料为N-乙基吡咯烷酮

原料为N-乙基吡咯烷酮也可以完成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成，原料通过Henry反应和加氢还原反应之后，利用手性差费可以得到产品。其总收率是8.2%。这种原料的市场价格不高，且流程共有三步，相对简单，投入成本较为低廉，但其缺点也十分明显，8.2%的总收率依旧很低。

这种化学拆分法固然存在着很多缺点，但就目前来看，它已然是我国工业化生产的主要方法。

2 经手性源不对称合成法

经手性源不对称合成法可以依照手性源的不同分成手性源为S-2-羟甲基吡咯烷和手性源为L-脯氨酸这两种。

2.1 手性源为S-2-羟甲基吡咯烷

目前，我国对手性源为S-2-羟甲基吡咯烷来制作合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法可以概括为经过N-乙酰化和氯代、叠氮化之后利用还原可以得到产品物，经过计算，它的总收率是49%[2]。利用这种方法，虽然其总收率和化学拆分法相比有了很大的提高，但是在合成过程中所用到的氯化亚砜会经过反应产生有毒的气体,即SO2二氧化硫，对空气可以造成污染，且对人体存在危害。而使用中的氢化锂铝价格较高，因此，其投入成本同样很高。值得注意的是，叠氮化钠如果操作不够规范，那么就可能产生爆炸，有一定的安全隐患，对操作要求较高。所以，这种手性源为S-2-羟甲基吡咯烷的合成方法需要进一步地研究和完善才能投入到大规模的生产之中。

2.2 手性源为L-脯氨酸

手性源为L-脯氨酸可以在经过N-乙酰化和酰氯化与氨解之后，利用KBH4-CH3COOH体系可以还原合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，在此过程之中，需要完成两个羰基还原亚甲基的工作，使用的KBH4还原剂较多，这样无疑会增加反应的经济投入。而在一些实验中，可以发现KBH4-CH3COOH有时并不能够完成乙基吡咯烷-2-甲酰胺的还原工作，经过探究，发现这是NaBH4的活性要比KBH4强导致的。

而同样利用L-脯氨酸，在N-乙基化之后，通过氢化锂铝还原也可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，其总产率是48%,和前者相比，它只需要做好一个羰基的还原工作，因此，其反应流程更为简单，且对于还原剂的使用量较少。但氢化锂铝的价格要更贵一些，并没有对反应的经济投入、成本投入起到减少的作用。

利用L-脯氨酸，在N-乙基化之后，通过氨解和NaBH4-Ti-CI4可以得到产品，其总收率是73%。

通过对比，可以发现利用这种方法得到产品的总收率最高，其还原剂没有采用LiAIH4，而是利用NaBH4-TiCI4，这样可以减少成本的投入，但是L-脯氨酸这种原料的价格本身就不便宜，因此，并不适合工业的大规模生产。在此条件限制下，我国有研究表明同样以L-脯氨酸作为原料，利用N，O-双乙基化可以生成（S）-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯，然后通过氨-甲醇饱和溶液氨解能够得到(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺，最后，利用KBH4-BF3·Et2O的溶液还原体系对其进行还原，进而可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷，其总收率是68.6%。在KBH4-BF3·Et2O的溶液还原体系中，KBH4的价格相对较低，且不会对酰胺还原效果造成不良影响，原位生成的硼烷可以直接用在化学还原反应之中，避免了对易燃且有毒硼烷还原剂的直接利用，具有安全性，且操作较为简单，能够对工业化生产起到良好的适合性。

3 结语

综上所述，我国对于S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究进展是巨大的，通过对多种合成方法的分析，可以发现以L-脯氨酸为原料，利用KBH4-BF3·Et2O的溶液还原体系进行合成的方法具有良好的收率，且适合工业化的生产。因此，对此方面进行深入研究可以让我国的S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成技术更加成熟，进而提高整个化学医药行业的经济效益。

[1] 窦晓睿,沈卫阳,苏欣.手性固定相高效液相色谱法测定(S)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中右旋异构体[J].中南药学,2015, 04:420-422.

[2] 张权,侯俊波,陈志卫.S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究进展[J].浙江化工,2016,12:17-20.

王兰（1976-），女，安徽泗县人，汉族，现职称：主管中药师，学历：本科，从事质量管理与药品研究工作。