张渝，阳倩，吴青

(四川省医学科学院 四川省人民医院，成都610072)

粉尘螨滴剂与匹多莫德联合应用对小儿变应性鼻炎伴哮喘的疗效及机制

张渝，阳倩，吴青

(四川省医学科学院 四川省人民医院，成都610072)

目的 观察粉尘螨滴剂联合匹多莫德对小儿变应性鼻炎伴哮喘的疗效，探讨其作用机制。方法 60例变应性鼻炎伴哮喘患儿随机分为观察组和对照组，每组30例。两组均行常规治疗，舌下含服粉尘螨滴剂；治疗组在此基础上口服匹多莫德，治疗前及治疗12周时评价鼻炎及哮喘严重程度，检测血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，测定血清CRP、IL-8、TNF-α及第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气峰流速(PEF)、用力呼气25%流速(PEF25)、用力呼气50%流速(PEF50)、用力呼气75%流速(PEF75)。结果 两组治疗12周时，鼻炎和哮喘症状评分均较治疗前降低，血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+均较治疗前降低，血清CRP、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低，FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75均较治疗前下降，同组治疗前后比较P均<0.05；观察组治疗后上述指标变化均较对照组显著(P均<0.05)。结论 粉尘螨滴剂联合匹多莫德治疗变应性鼻炎伴哮喘患儿效果肯定，提高患儿免疫功能、减轻炎症反应、促进肺功能改善可能是其作用机制。

变应性鼻炎；哮喘；匹多莫德；舌下免疫治疗；粉尘螨滴剂；小儿

变应性鼻炎和哮喘是儿科常见病，二者均为变态反应性疾病，在流行病学和病理免疫机制等方面存在交叉，20%～40%的变应性鼻炎患者合并支气管哮喘，58%～93%的哮喘患者伴有变应性鼻炎，临床将二者合称为全呼吸道炎症高反应综合征，其发病率呈逐年上升趋势[1]。目前，变应性鼻炎伴哮喘患儿临床主要采用对症治疗，但疗效个体差异大，且易复发。2010年ARIA指南建议对变应性鼻炎合并哮喘采用舌下或皮下免疫治疗以控制哮喘症状[2]。但小儿患者免疫系统尚未完全成熟，在治疗过程中应重视免疫功能的调节。匹多莫德是一种新型人工合成高纯度二肽，具有广谱免疫促进作用，且具有抗毒性、抗感染性、抗氧化性、抗刺激性等特征，可促进非特异性及特异性免疫反应，进而发挥强效的抗菌和抗病毒作用[3]。本研究探讨舌下含服粉尘螨滴剂联合匹多莫德口服治疗小儿变应性鼻炎伴哮喘的疗效及其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月～2016年1月四川省人民医院收治的变应性鼻炎伴哮喘患儿60例，男32例、女28例，年龄5～14(8.65±1.28)岁，变应性鼻炎病程6个月～5年[(2.58±1.05)年]、哮喘病程3个月～4年[(1.38±0.25)年]、间歇性36例、持续性24例，轻度14例、中度28例、重度18例。纳入标准：①年龄5～15岁，不限性别；②均符合《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南》中小儿变应性鼻炎诊断标准[4]和《儿童支气管哮喘的诊断及治疗》中支气管哮喘诊断标准[5]；③过敏原皮肤试验阳性；④可准确表达自身不适症状；⑤依从性良好，遵医嘱用药；⑥临床资料齐全，无影响疗效准确性评价的因素。排除标准：①不符合纳入标准；②合并其他呼吸系统疾病；③严重先天性疾病；④合并严重心、肝、肾功能不全；⑤近期(2周内)服用抗组胺等对皮肤反应有抑制作用的药物；⑥入组前4周内服用糖皮质激素和免疫调节剂，间断或持续吸入激素>6个月；⑦急性发作期重度及危重度哮喘患儿或哮喘危重状态；⑧中重度持续性哮喘；⑨智力发育迟缓；⑩精神障碍。采用随机数字表法将60例患儿分为观察组和对照组，每组30例，两组性别比、年龄、病程、病情严重程度等一般临床资料均具有可比性。

1.2 治疗方法 两组入院后均按ARIA和GINA指南行变应性鼻炎常规治疗，同时舌下含服粉尘螨滴剂5号(商品名：畅迪)行对因治疗：第1周用畅迪1号2 mL(蛋白浓度1 μg/mL)、第2周用畅迪2号(蛋白浓度10 μg/mL)、第3周用畅迪3号(蛋白浓度100 μg/mL)，每周1～7天按说明书依次含服1、2、3、4、6、8、10滴；第4周起用畅迪4号(蛋白浓度333 μg/mL)，3滴/次；均含服1～3 min后吞咽，1次/d，固定时间用药；第6周起用畅迪5号(蛋白浓度1 000 μg/mL)，1次/d，2滴/次，维持治疗1年。用药期间行对症治疗，出现哮喘急性发作或其他急性疾病时减少尘螨滴剂剂量。观察组在上述治疗的基础上加用匹多莫德口服液，0.4 g/次，早晚各1次，服药1周后调整为早餐前1次，4周为1疗程，连续治疗3个疗程。

1.3 相关指标观察 分别于治疗前及治疗12周时评价鼻炎及哮喘严重程度；留取患儿外周血，提取血清，检测免疫及炎症等指标；评价肺功能。①鼻炎及哮喘严重程度：鼻炎症状(流涕、打喷嚏、鼻塞、咽痒、鼻痒、眼痒等)评分标准[4]：无症状计0分，症状轻微但不影响日常活动和睡眠计1分，症状明显且影响日常活动计2分，症状严重且影响日常活动和睡眠计3分。各项症状评分之和为鼻炎症状总评分，1～6分判定为轻度、7～12分判定为中度、13～18分判定为重度。哮喘严重程度从急性发作严重程度(0～4分)、夜间症状(1～4分)、日常活动影响(0～4分)、活动受限程度(0～4分)、β2-受体激动剂应用(1～3分)五方面评估，总评分2～8分为轻度、9～14分为中度、15～19分为重度。具体评分标准参照文献[5]。②血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+： 采用ELISA法检测治疗前后IgM、IgA、IgG；采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。③血清CRP、IL-8、TNF-α：采用免疫比浊法测定CRP，采用ELISA法检测IL-8、TNF-α。④第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气峰流速(PEF)、用力呼气25%流速(PEF25)、用力呼气50%流速(PEF50)、用力呼气75%流速(PEF75)：采用Master Screen Paed组合式肺功能仪(德国JAEGER公司)检测FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75。肺功能仪分辨率>0.1 mL、流速敏感度>0.5 mL/s、死腔容量2 mL。

2 结果

2.1 鼻炎及哮喘严重程度 两组治疗12周时鼻炎和哮喘症状评分均较治疗前降低，且观察组降低更为显著(P均<0.05)。见表1、2。

表1 两组治疗前后鼻炎和哮喘症状评分比较(分，±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+两组治疗12周时血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高(P均<0.05)，CD8+均较治疗前降低(P<0.05)，观察组各项指标改变程度更为显著(P均<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后鼻炎和哮喘症状程度比较[例(%)]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 血清CRP、IL-8、TNF-α 两组治疗后血清CRP、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低，观察组下降更显著(P均<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后血清IgM、IgG、IgA及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

表4 两组治疗前后血清CRP、IL-8、TNF-α水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.4 FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75两组治疗后FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75较治疗前下降，观察组下降更显著(P均<0.05)。见表5。

3 讨论

近年来，变应性鼻炎的发病率呈明显增高趋势[6]。 变应性鼻炎的主要防治原则为 “防控结合，四位一体”[7]，但是尚无彻底根治方案[8,9]。临床研究发现，变应性鼻炎与哮喘常合并存在，二者的发生显著相关，尤其是儿童患者[10]。变应性鼻炎与哮喘具有极其相似的免疫病理机制、变态反应过程和病理改变[11]，普遍认为变应性鼻炎是支气管哮喘的高危因素[12]；此外二者对药物治疗的反应高度一致[13]，故临床上强调变应性鼻炎与哮喘应协同治疗[14]。

表5 两组治疗前后FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

免疫疗法是WHO推荐使用的惟一的针对变应性鼻炎和哮喘的对因治疗手段，可从体液和细胞免疫角度调节免疫平衡，抑制Th2免疫反应、刺激Th1免疫反应，进而达到控制变应性症状的治疗目的[15]。大量临床研究均证实，应变原特异性免疫治疗对于变应性鼻炎、变应性哮喘等变态反应性疾病疗效确切[16]。目前免疫疗法根据用药方式分为皮下免疫治疗(SCIT)、舌下免疫治疗(SLIT)、口服免疫治疗、鼻内免疫治疗以及气管免疫治疗，其中以SCIT和SLIT最为常用。粉尘螨滴剂的主要成分为粉尘螨疫苗，给药途径多采用舌下含服后吞咽，可达到和皮下注射相同的刺激机体对变应原的免疫反应，分剂量递增并达到最大剂量后维持治疗，对治疗过敏性鼻炎及由过敏性鼻炎进展的过敏性效果较为显著。本研究中两组治疗后鼻炎和哮喘病情均明显减轻，证实免疫疗法治疗鼻炎和哮喘疗效确切。

小儿免疫系统尚未发育成熟，呼吸道IgG、IgA等具有保护作用的免疫因子表达水平相对较低，免疫功能低下，极易受病原菌感染，破坏T淋巴细胞亚群平衡，导致机体免疫功能紊乱，故在治疗过程中要特别注意对患儿免疫功能的调节[17]。匹多莫德是一种新型的免疫促进剂，可增强机体非特异性和特异性免疫反应，通过刺激IL-2和INF-γ分泌增强细胞免疫反应、激活天然杀伤细胞、增加吞噬细胞的吞噬功能并提高其趋化性、促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、活化补体等[18]途径调节免疫功能。本研究观察组症状改善情况较对照组更为显著；观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指标改善情况明显优于对照组，提示匹多莫德可提高患儿机体的免疫功能，与Fogli等[19]和Hu等[20]报道结果一致。Oliveira等[21]研究发现，哮喘患儿气道重塑和高反应性与炎症因子浸润密切相关，致炎介质和抗炎介质失衡导致患儿发生炎症反应，主要表现为CRP、TNF-α、IL-8水平异常增高。本研究观察组治疗后血清CRP、TNF-α、IL-8水平均较对照组下降更为显著，与Nambiar等[22]报道吻合。提示匹多莫德可通过抑制嗜酸性粒细胞激活而抑制炎症反应。本研究两组治疗后肺功能指标均较治疗前明显改善，但观察组改善更为明显，提示匹多莫德可改善患儿肺功能。

综上所述，粉尘螨滴剂联合匹多莫德治疗变应性鼻炎伴哮喘患儿效果肯定，提高患儿免疫功能、减轻炎症反应、促进肺功能改善可能是其作用机制。

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吴青(E-mail: jshuangliuyi@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.04.026

R765.21

B

1002-266X(2017)04-0076-04

2016-09-13)