田 沛(综述)，郭红燕(审校)

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

·综 述·

子宫腺肌症的药物治疗

田 沛(综述)，郭红燕(审校)

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

子宫内膜异位症；痛经；月经过多；药物疗法

子宫腺肌症是一种良性疾病，是子宫有活性的内膜(腺体与间质)侵入子宫肌层，周期性的出血使周围的子宫肌层细胞不同程度增大与增生，使肌层形成球状结节或囊腔(囊腔中充满了溶解的红细胞和含铁血黄素)，从而引起子宫弥漫性增大、痛经、月经过多等相关症状、体征[1]。子宫腺肌症自十九世纪末二十世纪早期被第一次报道后，人们对其进行了大量的研究。目前治疗子宫腺肌症常用的药物包括：孕激素(包括左炔诺孕酮宫内缓释系统——曼月乐)、促性腺激素释放激素激动剂、口服避孕药、芳香化酶抑制剂等。这些药物分别制造了一个低雌激素(促性腺激素释放激素激动剂、芳香化酶抑制剂)或高孕激素(口服避孕药、孕激素)环境，从而达到消除症状的目的。但是，药物治疗仅仅是对症治疗，无法达到消除病灶的目的，一旦停药就面临疾病复发的风险[2]。现将常用治疗子宫腺肌症药物的研究状况综述如下。

1 孕激素治疗子宫腺肌症

单用高效孕激素通过抑制垂体促性腺激素的分泌，造成无周期性的低雌激素状态，并与内源性雌激素共同作用，导致高孕激素性闭经和子宫内膜蜕膜化，形成假孕[3]。一项对28例年龄27～49岁有中重度痛经及月经过多的子宫腺肌症患者临床随访显示，在持续应用醋酸炔诺酮3个月后，子宫腺肌症所致的痛经与月经过多症状均有显著改善(P<0.01)。其中，痛经评分由治疗前的(62.5±9.1)分降至(11.3±3.1)分(P<0.01)，子宫出血评分由治疗前的(28.1±2.4)分降至(8.1±8.5)分(P<0.01)；28例中6例(21.4%)有短时间内的不规则阴道出血，用药2个月后，所有患者均无阴道出血。故认为低剂量(5 mg/d)口服醋酸炔诺酮是治疗有症状子宫腺肌症的一个有效、耐受性良好的药物[4]。有研究认为，醋酸炔诺酮(2.5 mg/d)能显著地缓解子宫腺肌症所致疼痛，治疗1年的患者满意度更高，长期使用效果显著，但孕激素的不良反应较大，1/5的妇女出现性欲减低[5]。另一项研究认为，与其他药物治疗相比，孕激素治疗组出现闭经、不规则阴道出血的人数更多，且长效孕激素组有更显著的不良反应[6]。总之，孕激素治疗子宫腺肌症是有效的，但不良反应(如恶心、抑郁、体质量增加、不规则阴道出血等)较多，其中不规则阴道出血为其主要不良反应。

2 左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)治疗子宫腺肌症

曼月乐是以左炔诺孕酮为主要成分的宫内给药系统，每个装置含左炔诺孕酮52 mg，每24 h释放孕激素20 μg，通过使子宫内膜蜕膜化、下调子宫内膜上的雌激素受体减小子宫腺肌症病灶，通过增加子宫收缩力减少血液流失，通过减少子宫内膜前列腺素生成改善痛经。故曼月乐可有效治疗子宫腺肌症，减轻子宫腺肌症相关症状[7]。一项回顾性研究评估了曼月乐对有痛经和(或)月经过多的大子宫患者的影响，该研究收集了从2008年1月—2009年12月48例经阴道超声诊断为子宫腺肌症(盆腔检查子宫大小≥孕12周)的患者，随访中位时间为20个月(3～50个月)。结果显示，患者痛经及月经过多症状均有显著缓解(P<0.01)，但子宫体积无显著改变；曼月乐最常见的不良反应是长期阴道点滴出血(n=28，58.3%)及环移位(n=18，37.5%)；随访患者中5例(10.4%)提早摘环，8例(16.7%)行子宫切除术，曼月乐的总成功率为68.8%(33/48)[8]。另一项多中心回顾性研究评估了曼月乐治疗子宫腺肌症相关月经过多的效果，研究纳入了2004年12月—2008年1月42例患者，平均年龄(43.2±0.8)岁。在放入曼月乐6个月时，闭经4例(9.5%)、月经过少3例(7.1%)、阴道点滴出血8例(19.0%)、正常月经27例(64.3%)、月经过多0例；12个月时，闭经4例(9.5%)、月经过少3例(7.1%)、阴道点滴出血5例(11.9%)、正常月经30例(71.4%)、月经过多0例；患者血红蛋白水平显著升高，子宫内膜厚度显著变薄(P<0.01)[9]。徐婧等[10]对68例子宫腺肌症患者随访研究显示，放置曼月乐6个月后，患者无痛经发生，月经量、子宫体积、子宫内膜厚度及CA125水平较治疗前均有明显下降，且随着治疗时间的延长，下降程度更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；放置后2周，15例(22.1%)患者有少量阴道流血，经对症治疗后症状消失，无感染、明显痤疮及乳房胀痛感等发生。说明，对子宫腺肌症患者早期行曼月乐治疗，可以有效改善患者症状，减轻患者痛苦，且不良反应少。一项前瞻性研究评估了曼月乐在治疗子宫腺肌症引起的中重度痛经方面的效果，共60例患者纳入研究。结果显示，曼月乐放置6个月及12个月后，患者痛经程度明显减轻，痛经评分从7.6分下降到0.6分(P<0.05)；子宫体积有所缩小，但无显著性改变(P>0.05)[11]。一项纵向避孕研究评估了应用不同宫内避孕装置对痛经及其严重程度的影响，数据显示，应用铜制的宫内避孕装置不影响痛经的严重程度，但是曼月乐可以显著减轻痛经的严重程度[12]。有研究显示，3个月的曼月乐治疗即可减少子宫腺肌症患者痛经及月经过多症状、改善贫血、改变子宫的影像学表现，但应用3年后效果显著下降，建议更换[13]。

与其他药物相比，曼月乐被认为是既可有效缓解子宫腺肌症相关症状，又具有很好耐受性的药物。一项纳入62例患者的随机对照研究比较了曼月乐与低剂量口服避孕药在治疗子宫腺肌症相关疼痛与月经过多方面的效果。结果显示，两者在缓解痛经方面均有效，但曼月乐视觉模拟评分由(6.23±0.67)分下降至(1.68±1.25)分，比低剂量口服避孕药痛经评分由(6.55±0.68)分下降至(3.90±0.54)分的效果更显著；两者均能显著减少子宫出血时间、缩小子宫体积，曼月乐更显著[14]。一项前瞻性随机对照研究对比了曼月乐与其他药物治疗子宫腺肌症的效果，应用神经功能缺损评分减少程度来评价2组治疗效果。曼月乐组(42例)的治疗总有效率为88.1%，而对照组(42例)仅为69.0%，差异有统计学意义(P<0.05)，且曼月乐组患者的痛经症状及血清CA125改善情况均优于对照组(P<0.05)[15]。另一项前瞻性随机对照研究显示，治疗第1年，曼月乐在改善贫血方面较子宫切除更有效(P<0.01)，虽然均能显著提高生活质量，但曼月乐对患者心理及社会生活的影响更小(P<0.01)[16]。

可见，曼月乐对于子宫腺肌症引起的痛经、月经过多、贫血等症状疗效显著，对于减小子宫体积效果不甚明显。曼月乐不良反应少，月经模式改变为其主要不良反应，但并不明显影响患者依从性。放置时间较长后(>3年)，曼月乐匀速释放孕激素的功能有所下降，可能会影响治疗效果。

故对于那些已无生育需求又不接受手术切除子宫的患者，应用曼月乐治疗子宫腺肌症相关痛经、月经过多、贫血等症状已成为首选。然而，子宫增大的患者，环移位或脱落发生率较高，需先行其他药物治疗(如促性腺激素释放激素激动剂)，待子宫缩小后，再放置曼月乐。

3 促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫腺肌症

促性腺激素释放激素是下丘脑肽能神经元分泌的一种10肽激素，通过垂体门脉系统以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成、释放卵泡刺激素和黄体生成素，促性腺激素释放激素受体在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织(包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、子宫内膜异位病灶、子宫腺肌症病灶、子宫平滑肌瘤等)中发现促性腺激素释放激素mRNA的表达。促性腺激素释放激素激动剂是通过改变促性腺激素释放激素的第6位和第10位氨基酸得到的，其生物效应较天然促性腺激素释放激素高50～100倍，半衰期长，稳定性好。它作用于下丘脑-垂体-性腺轴，在最初促使促性腺激素大量分泌耗竭后，持续性抑制垂体促性腺激素分泌，使卵巢分泌雌激素水平明显下降。亦可直接作用于子宫肌层、子官内膜、子宫腺肌症病灶，抑制其生长，减少其巨噬细胞数量和微脉管密度[1]。一项随机对照研究比较了戈舍瑞林(3.6 mg/月)与来曲唑(2.5 mg/d)治疗子宫腺肌症的效果与不良反应。3个月的治疗后，2组患者的子宫体积(56.0%vs46.5%)与腺肌瘤体积(49.1%vs40.9%)均显著缩小，2组之间差异无统计学意义(P>0.05)。痛经、月经过多等症状均显著改善，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。戈舍瑞林在治疗子宫腺肌症引起的慢性盆腔痛方面，效果显著优于来曲唑。戈舍瑞林组中，86%的患者治疗过程中出现潮热症状，无患者怀孕；来曲唑组中，无患者出现潮热症状，其中2例怀孕[17]。另一项随机对照研究比较了地诺孕素(2 mg/d，口服)与曲普瑞林(3.75 mg/4周，皮下注射)治疗子宫腺肌症患者月经过多及盆腔痛的效果。结果显示，2组患者的盆腔痛症状均有显著减轻，效果相同，但在减少月经量及缩小子宫体积方面，曲普瑞林更加有效[18]。一些病例分析报道，有子宫腺肌症的不孕患者在接受促性腺激素释放激素激动剂短期治疗停药后6个月内成功怀孕，研究显示其可以缩小子宫体积、闭经、减轻严重的痛经，但是终止治疗后，症状复发，子宫体积恢复到初始大小[7]。可见，促性腺激素释放激素激动剂在治疗子宫腺肌症相关症状方面，效果等同于或者优于其他药物。然而其高发的和无法耐受的低雌激素不良反应(包括血管舒缩症状、对骨密度的影响、对心血管系统的影响)使得其仅能短期应用，且影响患者依从性。

针对促性腺激素释放激素激动剂引起低雌激素不良反应，Akira等[19]研究了长期、低剂量促性腺激素释放激素激动剂治疗(减量治疗)的效果。研究共纳入2003年1月—2008年3月的12例子宫腺肌症患者，采用布舍瑞林鼻黏膜给药，起始给药浓度为900 μg/d，直至血清CA125降至正常水平，然后调整剂量为150～170 μg/d，使得雌激素水平维持在20～50 ng/L。6个月后，患者慢性盆腔痛症状均得到显著缓解，血管舒缩症状显著减轻，骨密度仅下降了(0.96±0.90)%。研究显示，减量治疗既可有效缓解子宫腺肌症相关症状，又可减轻促性腺激素释放激素激动剂所致的低雌激素不良反应。但关于促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫腺肌症何时及怎样应用雌激素反向添加疗法，目前尚无定论。

促性腺激素释放激素激动剂与曼月乐在治疗子宫腺肌症上均有较好疗效。然而，促性腺激素释放激素激动剂可以显著缩小子宫体积，却因低雌激素不良反应而无法长期应用，曼月乐缩小子宫体积的作用较差，且大子宫的子宫腺肌症患者应用曼月乐，环移位及脱落风险高，故有学者进行了促性腺激素释放激素激动剂与曼月乐结合治疗子宫腺肌症的相关研究。研究共纳入21例子宫体积≥12周的子宫腺肌症患者，每28 d皮下注射促性腺激素释放激素激动剂 1次，3～4个疗程后，当B超提示子宫体积缩小至<10 cm3时，将曼月乐放置入宫腔，12个月时，患者月经量显著少于治疗前的基础水平[(53.8±11.7)%vs100%，P=0.03]，痛经评分显著降低[(58.2±11.5)分vs(93.7±0.2)分，P=0.005)]，子宫体积亦有显著缩小[(276.6±32.1)cm3vs(311.4±32.3) cm3，P=0.005)]，治疗期间不良反应明显减少。故对于有痛经或月经过多等症状的大子宫的子宫腺肌症患者，促性腺激素释放激素激动剂结合曼月乐治疗，效果好、不良反应少、耐受性好[20]。

因促性腺激素释放激素激动剂不良反应大、价格高，一些专家建议仅仅给予对其他药物无效的或者术后高风险的患者应用促性腺激素释放激素激动剂治疗，亦可术前应用以缩小子宫体积或腺肌瘤体积以便于手术，亦可用于有生育要求的患者[4]。

4 口服避孕药治疗子宫腺肌症

口服避孕药治疗子宫腺肌症的机制为：减少经血逆行与造成假孕效果(引起子宫内膜及异位内膜蜕膜化和萎缩)。低剂量口服避孕药安全、有效、可耐受、廉价，被认为是治疗子宫腺肌症相关疼痛(痛经、慢性盆腔痛等)最好的选择，长期应用效果显著[1]。

有关口服避孕药治疗子宫腺肌症的研究很少。口服避孕药能使2/3有症状的子宫腺肌症患者获得长期满意的疼痛控制[2]。与安慰剂相比，口服避孕药增加了不规则子宫出血(60%vs26%)和恶心(24%vs0%)的发生率。所有口服避孕药都会增加静脉血栓的风险，程度取决于孕激素与雌激素两者的剂量，故可应用最少添加量的雌激素来预防相关不良事件的发生[1]。

5 芳香化酶抑制剂治疗子宫腺肌症

芳香化酶是将雄激素、雄烯二酮、睾酮分别转化为雌激素、雌酮、雌二醇的酶。芳香化酶由2个多肽链组成，一个含有细胞色素p450，另一个含有细胞色素p450还原酶。芳香化酶是抑制雌二醇合成的极好的靶点，因为它是类固醇生物合成的最后一步，故下游其他重要的酶不会受到影响。研究表明细胞色素p450在子宫腺肌症病灶中有高表达，已有学者开始研究芳香化酶抑制剂治疗子宫腺肌症的效果。一项随机对照研究比较了来曲唑(2.5 mg/d)与戈舍瑞林(3.6 mg/月)治疗子宫腺肌症的效果与不良反应。研究显示，治疗4周、8周、12周时，2组患者的子宫体积、腺肌瘤体积均显著缩小，痛经、慢性盆腔痛、月经过多、异常子宫出血、性交痛等子宫腺肌症相关症状均显著缓解，且2组疗效差异无统计学意义，来曲唑组亦有2例在用药过程中受孕。可见，芳香化酶抑制剂治疗子宫腺肌症的效果可与促性腺激素释放激素激动剂媲美[17]。另一项前瞻性对照研究入组了38例痛经、经量增多的子宫腺肌症患者，分为来曲唑组(20例)、孕三烯酮组(18例)。治疗3个月后，来曲唑组痛经缓解15例，月经改善5例，子宫体积缩小6例；孕三烯酮组痛经缓解10例，月经改善4例，子宫体积缩小3例。来曲唑组痛经视觉模拟评分下降程度大于孕三烯酮组，月经量改善程度、子宫体积缩小程度2组相似。可见，来曲唑治疗子宫腺肌症的的效果优于孕三烯酮[21]。然而，一些研究显示，芳香化酶抑制剂不良反应较大，停药后复发率较高，因此患者满意度不高。故芳香化酶抑制剂的长期治疗是否优于短期治疗(在疼痛缓解、不良反应、患者满意度方面)仍有待研究[22]。

6 结 语

子宫腺肌症药物治疗的目标为：缓解痛经、月经过多、贫血等相关症状。药物治疗不能消除病灶，且药物治疗停止后又会复发，但不能认为停药后复发就代表药物治疗无效。用于治疗子宫腺肌症的药物基本都是通过创造一个低雌激素(促性腺激素释放激素激动剂、芳香化酶抑制剂)或高孕激素(口服避孕药、孕激素)的环境来抑制子宫腺肌症的病灶，并且长期使用都会出现不良反应。所以，需要根据不同的症状及需求来制定个性化治疗方案，亦可应用不同药物的配伍来提高疗效、减轻不良反应。促性腺激素释放激素激动剂以其卓越的疗效、曼月乐以其良好的疗效与耐受性已被较多地应用于临床。但目前有关子宫腺肌症药物治疗的相关研究有限，各种不同治疗方案的有效性、安全性以及患者依从性等问题，尚需大样本、多中心、长期随访的随机对照研究进一步证明。

[1] Tsui KH，Lee WL，Chen CY，et al. Medical treatment for adenomyosis and/or adenomyoma[J]. Taiwane J Obstet Gynecol，2014，53(4)：459-465.

[2] Vercellini P，Viganò P，Somigliana E，et al. Endometriosis: pathogenesis and treatment[J]. Nat Rev Endocrinol，2014，10(5)：261-275.

[3] 谢幸，苟文丽，林仲秋，等.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社，2013: 273.

[4] Muneyyirci-Delale O，Chandrareddy A，Mankame S，et al. Norethindrone acetate in the medical management of adenomyosis[J]. Pharmaceuticals(Basel)，2012，5(10)：1120-1127.

[5] Shwayder J，Sakhel K. Imaging for uterine myomas and adenomyosis[J]. Minim Invasive Gynecol，2014，21(3)：362-376.

[6] Sun YL，Wang CB，Lee CY，et al. Transvaginal sonographic criteria for the diagnosis of adenomyosis based on histopathologic correlation[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2010，49(1)：40-44.

[7] Senturk LM，Imamoglu M. Adenomyosis: what is new?[J]. Womens Health (Lond)，2015，11(5)：717-724.

[8] Park DS，Kim ML，Song T，et al. Clinical experiences of the levonorgestrel- releasing intrauterine system in patients with large symptomatic adenomyosis[J]. Taiwan J Obstet Gynecol，2015，54(4)：412-415.

[9] Uysal A，Taner CE，Mun S，et al. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of adenomyosis associated heavy menstrual bleeding[J]. Pak Med Assoc，2013，63(11)：1349-1352.

[10] 徐婧，陶冶.左炔诺孕酮宫内缓释系统在治疗子宫腺肌症中的应用价值及疗效分析[J].河北医科大学学报，2013,34(4)：442-444.

[11] Ji F，Yang XH，Ai Xing Zi AL，et al. Role of levonorgestrel-releasing intrauterine system in dysmenorrhea due to adenomyosis and the influence onovarian function[J]. Clin Exp Obstet Gynecol，2014，41(6)：677-680.

[12] Lindh I，Milsom I. The influence of intrauterine contraception on the prevalence and severity of dysmenorrhea: a longitudinal population study[J]. Hum Reprod，2013，28(7)：1953-1960.

[13] Levy G，Dehaene A，Laurent N，et al. An update on adenomyosis[J]. Diagn Interv Imaging，2013，94(1)：3-25.

[14] Shaaban OM，Ali MK，Sabra AM，et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus a low-dose combined oral contraceptive for treatment of adenomyotic uteri: a randomized clinical trial[J]. Contraception，2015，92(4)：301-307.

[15] 朱少萍，罗小茶，黄慧文，等.子宫内放置曼月乐节育环治疗子宫腺肌症的临床观察[J].中国当代医药，2015，22(16)：96-98.

[16] Ozdegirmenci O，Kayikcioglu F，Akgul MA，et al. Comparison of levonorgestrel intrauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis[J]. Fertil Steril，2011，95(2)：497-502.

[17] Badawy AM，Elnashar AM，Mosbah AA，et al. Aromatase inhibitors or gonadotropin-releasing hormone agonists for the management of uterine adenomyosis: a randomized controlled trial[J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91(4)：489-495.

[18] Fawzy M，Mesbah Y. Comparison of dienogest versus triptorelin acetate in premenopausal women with adenomyosis: a prospective clinical trial[J]. Arch Gynecol Obstet，2015，292(6)：1267-1271.

[19] Akira S，Mine K，Kuwabara Y，et al. Efficacy of long-term,low-dose gonadotropin-releasing hormone agonist therapy (draw-back therapy) for adenomyosis[J]. Med Sci Monit，2009，15(1)：CR1-4.

[20] Zhang P，Song K，Li L，et al. Efficacy of combined levonorgestrel-releasing intrauterine system with gonadotropin-releasing hormone analog for the treatment of adenomyosis[J]. Med Princ Pract，2013，22(5)：480-483.

[21] 仝丽丽，张培海.来曲唑治疗子宫腺肌症的临床观察与分析[D].济南：山东大学，2015.

[22] Ferrero S，Gillott DJ，Venturini PL，et al. Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review[J]. Reprod Biol Endocrinol，2011，9：89.

(本文编辑：许卓文)

2017-03-02；

2017-03-29

田沛(1990-)，女，河北石家庄人，北京大学第三医院医学硕士研究生，从事子宫腺肌症及子宫内膜异位症诊治研究。

R711.71

B

1007-3205(2017)05-0617-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.030