新制剂技术在兽药中的应用及发展

2017-01-31王晓艺王林郭梦鸿冉荣

家禽科学 2017年6期

关键词：超微粉微囊剂型

王晓艺，王林，郭梦鸿，冉荣

（1.烟台市牟平区姜格庄街道畜牧兽医工作站，山东烟台264100；2.济南亿民动物药业有限公司，山东济南250105）

新制剂技术在兽药中的应用及发展

王晓艺1，王林2，郭梦鸿2，冉荣2

（1.烟台市牟平区姜格庄街道畜牧兽医工作站，山东烟台264100；2.济南亿民动物药业有限公司，山东济南250105）

新制剂技术的广泛应用可对兽药的质量、稳定性、疗效、生物利用度等起到至关重要的作用，阐述了现代应用较多的几项新制剂技术在兽药领域的应用及发展，以期为兽药新剂型的探索与研究提供理论参考。

新制剂技术；兽药；新剂型

近年来，我国兽药产业得到快速发展，现有兽药剂型不在限于水针剂、针剂、颗粒剂、粉剂等，随着高新技术的发展，兽药研发创新能力愈渐增强，新药品种数量明显增多，且产品科技含量高，效果好，应用广，因此兽用药物新剂型研究越来越受到关注。剂型不仅可以改善药物的作用性质，还可以降低或消除药物的毒副反应，同时提高药物的作用效果。优势剂型可使药物避免性状改变、提高溶解度、增加稳定性、改善适口性。因此，选择适当剂型对药物的理化性质、质量、稳定性、疗效、生物利用度等都起到至关重要的作用。现将当前兽药新制剂技术进行总结与阐述，以期为兽药新型制剂的研发及应用提供理论基础。

1 固体分散技术

固体分散技术是将固体药物分散在惰性固体载体中的技术，1961年由Sekiguchi首次提出固体分散体的概念[1]，并采用固体分散技术将难溶性药物与水溶性载体制成固体分散体，大大改善了难溶性药物的溶出[2]。通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性或难溶性、肠溶性材料中，形成一种固体分散体（又称固体分散物）。根据临床需要固体分散物可进一步制成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、微丸剂、栓剂、预混剂及注射剂等，药物状态可以根据具体情况进行制备。

1.1 固体分散体的特点固体分散体可提高难溶性药物的溶解度，进而提高生物利用度。难溶性药物的溶出速率随药物分散度的增加而提高，将药物分散于水溶性载体材料中制成固体分散体，药物颗粒减小，比表面积增大，溶出速率相应提高，从而提高生物利用度。另外，可利用不同性质的载体制备固体分散体，可以达到不同要求的用药目的。可溶性药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成相应剂型，则可以达到一定的缓释、控释、和靶向的重要作用。

1.2 固体分散体的常用制备方法①溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共溶于同一有机溶剂中，蒸去溶剂使药物和载体同时析出，干燥，即得药物与载体的共沉淀固体分散体；②熔融法：将药物与载体分别粉碎过筛后，按比例充分混匀，加热并搅拌至全部融化，或将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将溶融物倾倒在不锈钢板上使成均匀薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。本法的关键在于必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个晶核迅速形成；③溶剂-熔融法：将药物用适当溶剂溶解后，再加至已熔融载体中，搅拌均匀，按熔融法迅速冷却固化即得；④溶剂-喷雾干燥（冷冻）法：将药物和载体共溶于溶剂中，用喷雾或冷冻干燥即得；⑤研磨法：将药物与较大比例的载体混合后，强力持久的研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体产生低共熔现象，药物与载体以氢键结合；⑥双螺旋挤压法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机构，经混合、捏制而成固体分散体。

1.3 固体分散体的应用祁雯雯等[3]制备了妥曲珠利固体分散物，并验证妥曲珠利固体分散物比较稳定，可以很好的提高其溶解度。还有氟苯尼考固体分散体[4]，可显著增加氟苯尼考溶解度，且与载体的用量密切相关。市场销售商品鸭浆杆净就是通过固体分散技术制备，生物利用度可增加30%。

固体分散体在兽药新剂型开发方面具有很大潜力，通过固体分散体技术将水溶性药物或难溶性药物研发成缓控释兽药产品是值得研究发展的途径。

2 微囊技术

微囊技术是一种利用天然的或合成的高分子成膜材料将固体或液体药物做囊心物包裹形成直径1～500μm微小药库型胶囊的技术。目前微囊化技术已应用于多种制剂及诊断用药等多类药物的研究和生产中。制成的微囊可供散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂等各种剂型制备基础材料。

2.1 微囊技术的特点药物微囊化后可掩盖药物的不良气味和味道，提高药物的稳定性，防止受胃酸的影响及减少对胃的刺激；同时微囊制剂可避免首过效应延长有效药物浓度时间，减少复方药物的配伍禁忌以及降低药物毒副作用。通过控制微囊材料使药物具备缓释、控释或靶向作用。

2.2 微囊制剂的常用制备方法①物理化学法：将药物与囊材的混合溶液，采用单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、溶液中干燥法等方法使囊材的溶解度降低，自溶液中产生一个新相而制成微囊的方法；②物理机械法：是指在一定的设备条件下，将固态或液态药物在气相中制成微囊的方法，本法可分为喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮包衣法、多孔离心法等；③化学法：指单体或高分子在溶液中通过聚合反应或缩合反应产生囊膜而形成微囊的方法。本法通常先制成W/ O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。本法包括界面缩聚法、辐射化学法等。

2.3 微囊技术的应用恩诺沙星经微囊技术被微囊化后，有较好的掩味效果，在胃肠道内匀速释放，提高了恩诺沙星的生物利用度，降低了恩诺沙星的副作用，节约了用药成本[5,6]。乳酸菌微囊化后能明显增强菌体对外界环境因素的抵抗能力，显著提高菌体到达肠道后的存活率，解决了乳酸菌不易保存、不耐高温、不耐胃酸的问题[7]。市场上也有很多经微囊化的制剂，如硫酸安普霉素、恩诺沙星可溶性粉等。微囊化技术的研究正在加速进行，并取得了许多有效成果，在饲料、动物保健品等行业有着巨大的发展空间。随着我国养殖业的持续发展，畜禽饲养规模的扩大，集约化程度的提高，微囊技术必将拥有广阔的发展前景。

3 包合技术

包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内而形成包合物的技术。包合物由主分子和克分子组成，可进一步加工成其他剂型，如片剂、胶囊、冲剂、栓剂、注射剂等。

3.1 包合技术的特点包合技术在制剂方面主要用于增加药物溶解度，提高药物稳定性，防止挥发性成分挥发，调节释药速率，提高生物利用度，还可使液体药物粉末化，增加药物口服顺应性，能解决兽用药物传统剂型药效维持时间短、毒副作用较大等缺点。

3.2 常用的包合技术饱和溶液法：先将包合材料与水加热制成饱和溶液，然后加入药物，难容性药物用少量有机溶剂溶解后再加入，搅拌或超声溶解至完全形成包合物。

研磨法：先将包合材料与水加热制成饱和溶液，然后加入药物，充分研磨至成糊状物，低温干燥后用适当有机溶剂洗净，干燥即得。

冷冻或喷雾干燥法：将药物与包合材料混合于水中，搅拌使溶解或混悬，然后通过冷冻或喷雾干燥出去溶剂。

3.3 包合技术的应用研究显示，将恩诺沙星制备成包合物，可有效地掩盖恩诺沙星的苦味，且提高恩诺沙星在水中的溶解度[8]。同样另有一种超分子包合技术，应用此技术对氟康唑进行超分子包合，可更好的提高药物溶解能力，增加释药速率[9]。临床应用中利用超声包合技术将溶水性较差的乙氧酰胺苯甲脂进行包合，增加药物表面积，易与肠道接触吸收，提高生物利用度。

随着药物包合技术的日益发展，该项技术被广泛地应用于兽用药物新剂型的研制和改良中。包合技术在兽药中的研究和应用还不是非常广泛，该技术仍存在一些问题和盲点，适用的药物种类也有限，故还需要进一步关注和研究将这项技术完善并广泛应用于日常的兽药新剂型研制和生产中。

4 超微粉技术

微粉技术是指以中药为代表的材料进行粉体加工时实现细胞破壁，将物质粉碎成直径小于100um粉体的高科技含量的工业技术。超微粉技术利用机械或流体动力的途径将直径为3mm以上的中药粉体粉碎至微米级的过程[10]。增大药物颗粒的比表面积，可使复方药材粒子和粒子之间形成稳定的粒子团，有利于复方药粉碎中各有效成分的均匀化，有利于各种成分同时机体吸收。

4.1 超微粉技术的特点超微粉碎技术可减小颗粒粒度，同时能够提高植物药材细胞的破壁率，从而提高有效成分的溶出速率。药物经超微粉碎后，由于表面积的增大，增加了药物与胃肠粘膜的接触面积，更易被胃肠粘膜吸附而逐步吸收，可大大提高生物利用度。对于纤维含量高的药材，使用传统粉碎较难粉碎成细粉，容易造成资源浪费。若采用超微粉碎技术，适当改进工艺，可有效减少生产环节中有效成份的损失，节约成本。超微粉碎技术应用于中药，使中药具有良好的分散性、溶解性、化学反应活性、吸附性等。

4.2 超微粉技术的常用设备根据物料载体种类及粉碎力原理的不同，此技术可分为干法粉碎和湿法粉碎两种。干法粉碎包括：气流粉碎机、高频振动机、旋转棒磨机、锤击式机器等多种形式。湿法粉碎包括高压均质机、胶体磨、射流粉碎机等。

4.3 超微粉技术的应用超微粉技术可以用于兽用中药作为饲料添加剂用于提高畜禽生产性能，也可以作为畜禽疾病的预防和治疗药物从而获得绿色健康的动物源性食品和更高的经济效益。有学者研制复方中药超微粉制剂，研究表明超微粉的形态发生明显的变化，大多破碎成组织碎片；组织细胞均被破坏，出现断裂或形成碎片，绝大多数细胞破壁使粒度更加细微、均匀度提高、溶出度增加，超微粉制剂的临床药效明显优于普通粉制剂[11]。另有研究显示，黄藿散超微粉对雏鸡的AI（H9）抗体水平显著高于粗粉对抗体的水平，且超微粉可提高蛋鸡生产性能以及免疫力作用，还可减少药物用量节约成本[12,13]。市场应用中，河南省康星药业有限公司通过发明集气流式超微粉碎筛分仪、超微粉真空集料装置、超微粉体分级震荡筛于一体的超微粉碎装置，可以实现中兽药超微粉的规模化生产，使单味药材如板蓝根等易粉碎药材生产能力可达100～120kg/h。把加工费用降低到生产中药水提取物费用的1/4以内，在大大降低了原材料成本的同时又大幅降低了生产加工费用[14]。

目前利用超微粉技术制得的中药产品在动物临床中已逐步得到发展，特别在一些规模化的养禽场广泛应用。该技术不仅丰富了中药剂型、提高了制剂水平，而且还增加了产品科技含量对中药制剂的发展具有重要意义。

5 纳米乳化技术

纳米技术是指在0.1～100nm尺度内对物质进行制备、研究和工业化的一门综合性技术体系。乳化技术是一种由油、水、表面活性剂和助表面活性剂4部分经一定方法得到的胶体分散系统。二者结合则可得到纳米乳制剂，常见的纳米制剂类型包括：纳米脂质体、固体脂质纳米粒、聚合物胶束、纳米囊和纳米球等，乳化技术得到的乳剂包括普通乳、复乳、微乳等。

5.1 纳米乳化技术的特点纳米乳化技术制得的纳米乳物理稳定性好，可提高药物的稳定性；通过内核油相和表面活性剂烃链两部分的增溶，可大大提高难溶性药物在水中的溶解性；其粒径小且均匀，有利于促进药物的吸收，并可提高药物的生物利用度；通过修饰其表面载体还可达到缓控释、靶向的作用。

5.2 纳米乳化技术的常用制备方法①高能乳化法，此方法有3种：超声法、剪切搅拌法和高压均质机匀浆法。超声乳化法在降低粒径方面非常有效，通常采用探头超声仪；剪切搅拌法可以很好控制粒径，且处方组成可有多种选择；高压均质机匀浆法在工业生产中应用最为广泛。近年多采用新型设备，如微射流器、纳米机、微型挤压器用于实验室研究；②低能乳化法：是利用系统的理化性质，使乳滴的分散能够自发产生，分为相变温度法和转相法；③自动乳化法：当油相与水相比例适中，纳米乳会自发形成，而当油相与水相混溶性好时，自动乳化的速率达到最大。

5.3 纳米乳化技术的应用实验证明，替米考星纳米乳，制备工艺简单，稳定性增强，且体外抑菌效果强于替米考星溶液，与酒石酸泰乐菌素相比抑菌效果更显著[15]。中药黄芪多糖与紫锥菊提取物制得W/O型纳米乳佐剂，其制备方法简单，稳定性好，能显著增强机体抗体的产生能力，同时可以增强Th1和Th2的免疫应答反应，减少抗原的使用剂量，从而达到增强抗原免疫原性、提高疫苗使用效果、减少疫苗使用过程中的免疫反应等目的[16]。

纳米技术作为最前沿的交叉和边缘学科，将对兽药研究领域产生深远的影响，从而引发巨大的技术革新，为现代兽药的研发提供有力的技术保障，最终为兽药的发展提供新契机，带来巨大的经济、社会和生态效益。

6 新制剂技术应用发展

药物新技术与新剂型的研究在兽药领域中已极大引起了人们的关注，并深受众多养殖户的喜爱，但目前许多新技术与新剂型还尚未成熟，并没有达到真正的高效、长效、低毒的效果。因此，必须在重视药物稳定、安全、有效的基础上加强这些新技术的工艺和剂型研究，从而真正发挥它们的优势。另一方面，研究者也应当注意由于兽药新技术与新剂型的研制和工艺开发相对较复杂，产品成本也相对提高，必须考虑到要与畜牧业发展情况相适应，尽量降低这些新剂型的生产成本，提高经济效益，所以必须研制适合生产化的简单可行的生产工艺。

综上所述，我们有必要重视和加强兽药新技术与新剂型的研究与开发，以加快我国兽药行业的发展，使企业与养殖户得到共同效益。

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