雷宗良+陈莉

【摘 要】 随着临床对药物的副作用进一步加强监测，研究及越来越多的新药问世，药物性肝损害的发生率不断增高，临床表现为急性或慢性肝损害，可进展为爆发性肝功能衰竭，肝硬化，药物性肝损害占黄疸住院人数的2-5%，老年肝病患者中药物性肝损害的比例高达2%〔1〕，因此，及时发现，诊断和治疗药物性肝损害非常重要，现将我国近年有关药物性肝损害研究近况予以介绍。

【关键词】 肝脏 药物 药物性肝损害 诊治 预防

药物性肝损害（drug-induce liver injury.DILI）是指应用治疗剂量的一种或多种药物时，肝脏受药物毒性，药物代谢产物或发生过敏反应所引起的急性或慢性肝损害。在临床上越来越常见，目前已报道引起肝损害的药物达500-1000种，其中包括中草药〔2〕，对患者的生命安全状况受到极大的影响，应引起临床的高度重视，随着医学的发展，临床对药物性肝损害的诊治不断完善与发展，对患者临床安全用药起到了极大的预防作用。

1 病因和发病机制

由药物直接毒性作用所致的药物性肝损害与药物剂量呈正相关，具有可预测性，大多数药物性肝损害不可预测，其发生机制与代谢特异体质和免疫特异体质有关，药物性肝损害机制复杂，目前认为主要与以下因素有关。

（1）代谢异常 细胞色素P450酶系是肝脏药物代谢中最主要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒性，药物致细胞色素P450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性，致使肝脏损害。

（2）线粒体损伤 药物或代谢产物使线粒体膜通透性改变或破裂，破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成 ，药物代谢产生引起线粒体DNA损伤，而导致肝损害。

（3）免疫损伤 某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起肝脏损害，还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，与用药剂量和疗程无关。

（4）遗传因素 遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异，而导致肝损害，其机理复杂，正在研究中。

2 诊断标准

我国常用的诊断标准包括〔3〕：（1）用药1-4周内出现肝损害（睾酮类，肾上腺皮质激素类除外）；（2）初发症状可有发热，皮疹，瘙痒等过敏征象；（3）末梢血嗜酸性粒细胞超过0.06；（4）有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现；（5）药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；（6）病毒性肝炎血清标志物均阴性；（7）有药物性肝损害史，再次应用相同的药物可诱发（有危害，不可用）。目前凡具备上述第（1）条，再加上（2）-（7）条中任何两条，即可考虑药物性肝损害，尽管当前药物性肝损害的研究有了许多进展，但至今尚无一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。

3 治疗

在使用明确对肝脏有损害的药物时，必须要严格掌握适应症，使用时应根据患者的病情，年龄，体质状况，决定药物的剂量，用法，使用时间，并嘱咐患者多饮水，按时服药，来避免药物性肝损害，对使用是否可引起肝损害不可预测的药物时，临床上应严密观察，定期监测肝功能，一旦患者出现药物性肝损害的症状，必须尽快确诊，一旦确诊尽快治疗，包括以下几个方面：

（1）停用致肝损害药物 一旦明确肝功能异常是由药物所致的肝损害，立即停用相关药物，多数病人停药后，较短时间内肝功能可恢复正常，但也有一些药物，如阿莫西林-克拉维酸钾，苯妥英等，停药后几周内病情仍可能继续加重并需要数周的时间才能康复。当有些患者暂时不能停用某种必需的药物时（如抗结核药物利福平，异烟肼；抗甲状腺药物甲巯咪唑，丙硫氧嘧啶；抗癫痫药物卡马西平），此时要权衡是否危及生命，方作出停药选择。

（2）促进体内药物清除 根据药物进入机体的方式，剂量，时间及速度，药物代谢特点，肝损害的严重程度，患者的病情，生命体征，可选择催吐，洗胃，导泻，活性炭吸附，利尿及使用特异性解毒剂，必要时进行血液透析，使水溶性强，分子量小，与血浆蛋白结合少的分布容量小的药物能迅速弥散通过透析膜，如水杨酸类，巴比妥类，异烟肼等，但对氰化物和地西泮无效，一些血液透析不能清除的分子量大，脂溶性强，蛋白结合率较高的化合物，可以采用血液灌流来清除，对甲醇，乙醇，镇静，催眠和安定药，抗生素，水杨酸类，异烟肼和茶碱等用血液灌流效果较好。

（3）支持治疗 应卧床休息，在无肝性脑病时，给予高蛋白，丰富维生素及低脂肪饮食，补充氨基酸，白蛋白，维生素，维持水电解质平衡，以稳定机体内环境，严密监测肝功能，及早发现和治疗感染，出血，肝性脑病，爆发性肝功能衰竭等。

（4）使用保肝药物 当出现药物性肝功能损害时，可根据症状及肝功能损害程度酌情使用保肝药物，临床上常用葡醛内酯，甘草甜素，促肝细胞生长素，多烯磷脂酰胆碱注射液等，当出现胆汁淤积时，可用熊去氧胆酸。

（5）关于肾上腺皮质激素的应用 尽管肾上腺皮质激素具有解毒，抗炎，抗过敏作用，但只有对于发病机制和超敏反应有关的肝肉芽肿患者才考虑短程适量使用激素治疗，能改善全身症状和肝功能，促进肉芽肿消散，对于肝内胆汁淤积，即使是免疫特异性介导的肝内胆汁淤积，疗效尚难肯定，对其它急性，慢性药物性肝损害患者均不推荐应用。

（6）特效解毒药 大多数药物所引起的药物性肝损害无特异解救药物，只有极个别药物有特效的解毒药，如乙酰半胱氨酸是唯一有效的对乙酰氨基酚中毒解毒药，服用对乙酰氨基酚后10小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著，谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂，常用于抗肿瘤药，抗结核药，抗精神失常药等引起的肝损害的辅助治疗，水飞蓟素，烟碱和甲硫氨酸对于甲氨蝶呤所致肝损害有潜在保护作用，可临床应用，但应严密观察监测。

（7）生物人工肝支持治疗 对于药物所致的急性，亚急性肝功能衰竭，人工肝支持治疗可以改善其临床症状，生物人工肝支持治疗不仅可以部分弥补肝脏解毒功能，而且可产生包括凝血因子在内的肝蛋白，甚至可提供部分代谢活性，这是它治疗药物性肝损害有效的原理。

（8）肝移植 对于药物引起的肝损害导致的肝功能衰竭可进行肝移植，虽然肝移植技术在我国迅速发展，但由于肝源供应紧缺，临床技术要求高及费用高，难以全面开展。

4 预防

有药物过敏史或过敏体质者，肝功能障碍者，新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量，尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物，用药前掌握每种药物的化学结构，代谢途径，副作用，加强对新药治疗时不良反应的监测，综合分析，建立数据库，相互交流，供临床参考。

小结

药物性肝损害在临床中较常见，为避免其发生，临床医师在使用对肝脏有损害的药物时，应严格掌握适应症，药物的剂量及使用方法，用药时间，在治疗过程中应严密监测药物对机体的损害，药物性肝损害如果能早期发现，诊断，尽早停药并及时治疗，预后大多良好，如延误诊治，则预后不容乐观，因此，应加强对药物不良反应监测，及时发现和诊断药物性肝损害是非常重要的，临床医师在工作中应及时发现药物性肝损害，并及时停用对肝有损害的药物，给予适当的治疗，避免对患者身体造成难以弥补的损害。

参考文献

[1]第八版《内科学》主编.葛均波，徐永健.人民卫生出版社：416-418。

[2]陈灏珠.实用内科学 [M].11版.北京：人民出版社，2001，：1863-1865。

[3]杨冰华，张轶停，张春艳.药物性肝损害[J].临床和实验医学杂志，2003，2（1）：62-64。