顾春梅

中医药抗癌机制研究述评

顾春梅

由于恶性肿瘤极度威胁到人类的健康，抗癌药物的研发成为了当今医学界的重要课题。中医药作为我国独有的治疗方法，其抗癌性被广泛研究。经研究发现，单味以及复方形式的抗肿瘤中药，根据作用机制，可被分成9类:（1）使得肿瘤细胞失去多药耐药性（MDR）；（2）细胞毒作用抑制癌症；（3）提高免疫细胞活性，刺激免疫细胞生成细胞因子；（4）抑制新血管的形成；（5）激活凋亡家族，抑制抑凋亡家族；（6）影响细胞内外信号传递；（7）刺激癌细胞进一步分化成无害细胞；（8）阻止肿瘤细胞的扩散；（9）抑制基因突变或者染色体变形。虽然，与其他癌症治疗方案相比，中药具备多种优势，比如：极少产生耐药性和具备较高安全系数，但是，繁复多样的复方，较低的试验重复率和不严谨的实验步骤使得中医药抗癌性的研究无法深入。

中医药；抗癌机制；癌症治疗方案

恶性肿瘤对于人类的生命健康威胁十分严重，如何有效地提高抗肿瘤效率，寻找有效药物具有重要的研究意义。中医药治疗肿瘤是我国肿瘤治疗的特色，传统中药中抗癌效果显著的单味中药主要有五大类：清热解毒药、活血化瘀药、扶正固本药、利水渗湿药和其他类药，实验研究则主要从抗癌中药的单味药和复方药着手，对中医药抑制肿瘤生长、提高机体免疫功能、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和防止肿瘤转移等方面的分子机制进行了一定的探讨，取得了一定的研究成果，现就中医药不同抗肿瘤机制方面的研究进行简要综述。

1 逆转肿瘤多药耐药性

多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗癌药物产生交叉耐药性。主要因素有：如P—糖蛋白（P-gp）、多药抗药性相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）、谷胱甘肽氧化还原系统等[1]。MDR是肿瘤化疗急需解决的难题，寻找开发逆转肿瘤多药耐药性的高效、低毒中药已成为目前中医肿瘤内科研究的重要课题。有学者发现，具有钙通道阻滞作用的中药单体如汉防己甲素、小檗碱、丹皮酚、人参皂苷Rb1、蝙蝠葛碱、莲心碱、延胡索乙素、川芎嗪等，可逆转P-gp介导的MDR。国外有学者指出抗凋亡机制在MDR中也起着重要作用，细胞对化疗药物MDR的产生部分是凋亡受抑制的结果。

2 细胞毒作用

多数抗肿瘤中药是通过抑制肿瘤细胞的DNA、RNA表达和蛋白质的合成，或是通过抑制癌细胞能量代谢的某一重要环节，或者通过直接破坏肿瘤细胞膜的途径来发挥细胞毒的作用。

2.1 干扰癌基因表达

研究发现，绞股蓝总皂甙、鸦胆子油乳、蟾蜍灵、白花蛇舌草可引起肿瘤细胞的DNA断裂，黄连素可对癌细胞的RNA和蛋白质的生物合成起抑制作用。

2.2 抑制肿瘤细胞拓扑异构酶

DNA的复制、转录、重组、修复等关键过程必须有拓扑异构酶（Topo）的参与，故抑制Topo活性的化合物具有抗癌作用。DNA Topo有Ⅰ型和Ⅱ型，以Topo-Ⅰ为靶点的抗癌中药主要是喜树碱及其衍生物，可选择性的抑制Topo-Ⅰ修复DNA，使DNA不可逆断裂。以Topo-Ⅱ为靶点的抗癌中药如鬼臼毒素类、蟾蜍灵可干扰Topo-Ⅱ，抑制DNA重组，并且能在DNA内引起蛋白断裂[2]。灵芝的主要成分则能抑制Topo-Ⅰ和Ⅱ的活性，干扰DNA的合成。

2.3 抗微管作用

微管为细胞内运输载体核构成细胞骨架，特别是以纺锤体的形式参与细胞的有丝分裂，故抑制其可阻断肿瘤细胞的有丝分裂过程，使癌细胞停滞于G2或M期。紫杉醇及其衍生物均能促进微管蛋白迅速聚集成微管，并结合在微管上抑制其解聚。秋水仙素、长春花碱也能与微管蛋白结合，从而干扰其聚合和解聚。

2.4 影响肿瘤细胞膜的生化特性

茯苓多糖、刺五加多糖可使癌细胞唾液酸增多，磷脂减少，进而干预细胞膜的肌醇磷脂代谢，抑制磷脂酰肌醇转换，从而形成抗肿瘤的作用。

3 类生物反应调节剂作用

生物治疗是继手术、放疗和化疗后肿瘤治疗的第四类模式，可以调整宿主的防御机制，控制肿瘤的生长甚至使其消退。

3.1 增强免疫细胞活性

扶正固本类中药多数可通过影响T细胞的免疫状态来达到调解机体免疫功能的目的，如黄芪、人参、党参、麦冬、白术、甘草、女贞子、枸杞子、生地等能改善肿瘤患者业已紊乱的T细胞免疫功能状态，根据体外实验结果可以证明，白花蛇舌草、黄芪以及郁金提取物等对于T细胞与壁细胞的活性具有增强效果，对于患者的免疫功能具有提高效果[3]。香菇多糖、大枣多糖、山药多糖、人参多糖等在体外试验中能提高巨噬细胞的活性与细胞毒作用，并促使其分泌细胞因子，黄芪多糖能增强网状内皮系统吞噬细胞的作用，促进淋巴细胞转化。人参、党参、黄芪等则可促进白细胞介素IL-2的产生，并升高自然杀伤细胞（NK）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的作用。

3.2 促进细胞因子生成

研究表明中药还能诱生细胞因子如IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等的产生，增强其抗肿瘤作用。黄芪、大蒜精油、氧化苦参碱、大青叶、地黄多糖、黄连素等可分别刺激IL-1、IL-2、INF等细胞因子的分泌，改善由于肿瘤而引起的免疫功能降低。

4 抗血管生成

血管生成是实体肿瘤生长、浸润和转移的一个重要因素，实体瘤若没有新生血管供应养分，将不再增大而长期处于微小状态，因此以肿瘤血管生成为靶点的抗癌研究是十分活跃的领域。研究表明，红藤可抑制血管内皮细胞的增殖及血管内皮细胞形成小管的能力。丹参、赤芍、莪术、薏仁注射液、人参皂苷能下调VEGF蛋白表达，有效抑制肿瘤血管生成。

5 诱导癌细胞凋亡

细胞凋亡是受基因调控的一种主动性细胞自杀过程，目前已发现的凋亡相关基因有凋亡抑制基因家族bcl-2、cmyc和凋亡诱导基因p53等，凋亡家族和抑凋亡家族比例影响着细胞调控系统，并最终决定细胞是否凋亡。砷剂、丹参酮能提高野生型p53基因的表达从而促进肿瘤细胞凋亡。银杏、苦参碱、天花粉蛋白、人参皂苷等具有调控bcl-2表达的作用。肿瘤细胞凋亡还与caspas家族、Fas家族调控的凋亡通路紧密相关，姜黄素可激活caspase28活性，启动凋亡Fas途径；丹皮酚则可通过影响凋亡相关基因Fas、bcl-2和p53的表达，诱导癌细胞凋亡[4]。

6 诱导癌细胞分化

相关研究结果表明，细胞之所以出现恶变，主要是由于分化与增殖二者间的平衡被打破而出现失调而导致的，诱导癌变细胞，导致细胞重新进行分化并不断朝着成熟的方向进行逆转[5]。诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的新方法，它不是一味的杀伤肿瘤细胞，而是诱导其分化为正常或接近正常的细胞。许多中药如丹参酮、人参皂苷、雄黄等可诱导肿瘤细胞分化并且副作用很小。

7 抑制肿瘤细胞转移

在恶性肿瘤的治疗中，肿瘤转移成为主要的难题之一，控制肿瘤细胞转移播散是决定患者预后和生活质量的重要因素。现代研究认为，癌细胞的浸润转移与内皮细胞膜表面的粘附有关。林洪生等发现川芎嗪、苦参碱能抑制肿瘤细胞和内皮细胞的粘附作用，抑制粘附因子，减小内皮细胞通透性，进而起到抗转移的作用。丹参可抑制SMMC-7721细胞的侵袭粘附能力，减少癌细胞进入血循环和其与血管内皮细胞粘附而形成癌栓的能力，降低其从循环中游出的机会。

8 抗突变

研究表明，导致癌变主要是由于染色体畸变或者基因突变，在早期对肿瘤进行预防，抗突变特有着非常重要的含义[6]。通过相关小鼠研究实验表明，一部分具有清热解毒功效的中药对于诱发其鳞状上皮癌钱病变的抑制效果是十分显著的，举例来说，有野葡萄、夏枯草以及白鲜皮与山豆根等。

恶性肿瘤的发病率仍然呈逐年上升的趋势，外科手术、放疗、化疗等方法各有缺陷性，中药具有多靶点、多效应、不易产生耐药性、副作用小、安全性高等优点[7]，因此备受国内外学者关注，在某种程度上可以弥补西医的不足，但是中药只是中医的一部分，中医复方由于复杂多样，研究难以深入，部分中药研究也并非基于中医理论的指导，研究的重复性、规范性都不高，希望随着系统生物学技术的不断发展，中医药抗肿瘤的研究能够取得更大的突破[8]。

[1] 陈林宝． PI3K/PTEN/AKT信号转导通路在肾透明细胞癌组织中的表达及其临床意义[D]． 银川：宁夏医科大学，2013：17-23．

[2] 荣震，李豫． 肿瘤多药耐药性中医药研究进展[J]． 江苏中医药，2012，44（9）: 76-77．

[3] 陆海，范忠泽． 肿瘤多药耐药机制及中医药逆转作用研究概况[J]．中医杂志，2011，52（12）: 1068-1072．

[4] 刘卫海． 新藤黄酸抗肿瘤作用及其机制研究[D]． 广州：广州中医药大学，2011：21-27．

[5] 杜建． 中药抗肿瘤机制研究进展[J]． 福建中医学院学报，2009，19（4）: 1-5．

[6] 木拉提·克扎衣别克，哈木拉提·吾甫尔． 抗肿瘤中药的分类及作用机理[J]． 新疆医科大学学报，2006，29（11）: 1102-1104．

[7] 曾艳兵，张妮娜，卜平． 中药对恶性肿瘤细胞信号转导通路的影响及其作用机理研究的进展[J]． 中国中西医结合杂志，2004，24（7）: 670-672．

[8] 朱元章，张贵彪，朱国福． 中药复方抗肿瘤机制研究进展[J]． 中国实验方剂学杂志，2017，23（16）: 227-234．

Review of Anticancer Mechanism of Chinese Medicine

GU Chunmei Department of Pharmacy, Tianmu West Road Community Health Service Center in Jing'an District, Shanghai 200070, China

Since cancer is a disease seriously threatening people’s lives,finding drugs against cancer has been one of popular topics among scientists over the world. In China, some researchers mainly focus on using traditional Chinese medicine, which is a kind of therapies unique to China, to treat cancer patients. Based on different studies, the underlying mechanism of Chinese herbs against cancer is classified into 9 categories:(1) reverse multi-drug resistance (MDR) that cancer cells acquire; (2) be cytotoxic to cancer cell; (3) increase the activity of immune system, and stimulate the release of various cytokine; (4) inhibit angiogenesis; (5)suppress oncogene, stimulate apoptosis; (6) disrupt signal transduction; (7)stimulate cell division; (8) inhibit metastasis; (9) prevent gene mutation and DNA distortion. Although, comparing to other therapies, traditional Chinese medicine has advantages such as less MDR and less side effects, further studies regarding anti-cancer agents among Chinese traditional medicine are difficult to continue, because of the complication of traditional Chinese medicine, less replication of research, and inconsistency of results.

Chinese medicine; anticancer mechanism; cancer therapies

R243

A

1674-9316（2017）22-0094-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．22．047

上海市静安区天目西路街道社区卫生服务中心药剂科，上海200070