唐颖综述，唐跃审校

心脏粘液瘤的发生、特征和分子生物学机制

唐颖综述，唐跃审校

粘液瘤是心脏最常见的原发性肿瘤，大部分粘液瘤为散发性，部分呈家族遗传性。心脏粘液瘤是成年人中最为常见的原发性良性心脏肿瘤，目前一致认为粘液瘤肿瘤细胞起源于位于卵圆窝和心内膜处的原始多能间充质干细胞。心脏粘液瘤的临床表现不一，全身症状主要有嗜睡、疲劳、发热、食欲低下、痛性红斑、体重减轻。分子遗传学研究发现了遗传性心脏粘液瘤即卡内综合征（CNC)两个重要的突变基因即CNC1和CNC2，这两个突变基因促进了CNC的发生、发展。

综述；心脏；粘液瘤；分子生物学；细胞遗传学

心脏肿瘤较为少见，主要分为原发性肿瘤[1]和转移性肿瘤，转移性肿瘤[2]更多见，发生率是前者的十倍[3]。一项尸检分析显示，原发性心脏肿瘤的发生率为0.001%~0.05%[4]，其中良性肿瘤占90%，心脏粘液瘤占50%~80%[5]。其他良性原发性心脏肿瘤主要为乳头状弹力纤维瘤（26%）、纤维瘤（6%）、脂肪瘤（4%），其余较为罕见的如横纹肌瘤、血管瘤及房室节肿瘤[6]。原发性心脏肿瘤的临床表现差异较大，主要取决于其所在位置、大小、活动性及与周围组织浸润[7]。

1 心脏粘液瘤的发生及特点

心脏粘液瘤是成年人中最为常见的原发性良性心脏肿瘤[8]，女性为男性3倍，患者的平均年龄为40~50岁[9]，儿童非常罕见。粘液瘤可发生于心脏的任何位置，以左心房最为常见（60%~80%），具体位于房间隔卵圆窝处左心房侧，其次为右心房（15%~28%）、右心室（8%）、左心室（3%~4%）[10]，偶有报道称粘液瘤发生于二尖瓣、主动脉瓣、下腔静脉、肺血管[11]。90%的心脏粘液瘤为散发性，仅有5%~10%为家族遗传性。家族性的粘液瘤主要表现为卡内综合征（CNC）。CNC于1985年首次提出[12]，是一种常染色体显性遗传病，主要表现为心脏粘液瘤、皮肤黏膜粘液瘤、骨软骨粘液瘤、皮肤色素沉着、乳腺导管腺瘤及肾上腺皮质功能亢进、巨人症、肢端肥大症等内分泌系统亢进的表现。散发性粘液瘤常见于中年女性，以左心房孤立性肿物常见[13]。

1.1心脏粘液瘤组织来源

心脏粘液瘤为良性肿瘤，目前一致认为粘液瘤肿瘤细胞起源于位于卵圆窝和心内膜处的原始多能间充质干细胞，可分化为心肌原性细胞、神经内分泌细胞及内皮细胞。相关研究报道，心脏粘液瘤可表达内皮细胞标记因子34（CD34）和a-肌动蛋白，表明起源于原始早期的心肌细胞[14]。Pucci等[15]的研究指出，心脏粘液瘤可表达神经内分泌标记物，如5.5/PP9.5、S100和神经元特异性烯醇化酶（NSE），亦可表达内皮细胞分化的标记物，如CD31、CD34和荆豆凝集素1（UEA-1）。这些研究均支持心脏粘液瘤起源于原始多能间充质干细胞，但对于起源于原始多能间充质干细胞的肿瘤，检测某一特异性抗体仅能反应某一方面的分化特征。

1.2心脏粘液瘤的临床表现

心脏粘液瘤的临床表现不一。全身症状主要有嗜睡、疲劳、发热、食欲低下、痛性红斑、体重减轻。实验室检查主要有慢性溶血性贫血、红细胞增多症、白细胞增多症、血沉升高、C反应蛋白和免疫球蛋白升高等非特异性表现。70%的心脏粘液瘤主要表现为因肿块阻塞心腔而引起的症状，如左心或右心衰竭，并伴有呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、肝大、腹水及外周水肿等。较大的心房粘液瘤可导致二尖瓣或三尖瓣狭窄，从而引起眩晕、晕厥甚至猝死。右心房粘液瘤可引起肺动脉高压，较大的心室肿瘤可引起肺动脉瓣和主动脉瓣关闭不全。

1.3心脏粘液瘤的形态学特征

约2/3的心脏粘液瘤为圆形或卵圆形，个体差异较大，直径由数毫米到十数厘米不等，带一个短蒂，附着于左心房间隔面卵圆窝对应部分，有的粘液瘤无蒂部，与心壁弥漫粘连。肿瘤表明光滑或略粗糙，有时表面可见血栓及相连的房间隔。肿瘤切面实性、质软、半透明胶冻状，可见出血坏死区域及钙化质硬区。另1/3的肿瘤可呈分叶状。显微镜下可见典型肿瘤细胞呈不规则形或星芒状，周围可见空晕、散在或多个腺体、骨小梁等。瘤蒂部与心壁间有弹力纤维分隔，弹力纤维层可作为肿瘤是否可完全切除和浸润的标志。

2 心脏粘液瘤的生物学机制

2.1心脏粘液瘤的分子机制

据报道，有34种蛋白质参与了粘液瘤的发生、发展[16]。某些基因表达蛋白产物如S-100、人钙结合蛋白2（CALB-2）、凝血酶调节蛋白（THBD）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、成纤维生长因子受体2（FGFR1）、转录因子9（SOX9）、跨膜受体蛋白1（NOTCH1）等在心脏粘液瘤中呈现过量表达[17]。而某些蛋白质的表达具有相对特异性，如黑色素瘤抑制活性蛋白（MIA）、多型性蛋白基因样蛋白（PLA2G2A）和人磷脂转移蛋白（PLTP）。基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-2和MMP-9在乳头状粘液瘤中呈过量表达，导致细胞外基质的降解和肿瘤栓塞的形成[18]。有学者报道，癌基因星性细胞上调基因（AEG-1）在心脏粘液瘤的增殖和凋亡过程中起了重要作用[19]。胚胎成纤维细胞蛋白（MEF2D）作为转录因子，在肿瘤的发展中起了重要作用，有研究报道，MEF2D与粘液瘤的增殖、浸润及肿瘤大小都有一定关系[20]。

关于散发性粘液瘤的报道中，MIA和S100呈现过量表达，而这两种蛋白质是恶性肿瘤预后差的重要标志物[21]。而相关研究发现，许多蛋白质与肿瘤的增殖、血管形成和恶性转移都有一定关系，尤其血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子（EGFb）蛋白质。

2.2心脏粘液瘤的细胞遗传学

DNA序列分析发现，在CNC中有两个重要突变基因。第一个突变基因称为CNC1，即PPKAR1A基因，是一种肿瘤抑制基因，定位于17q22-24，80%的CNC患者中可检测到突变，编码蛋白激酶A信号通路上的R1a亚单位[22]。目前研究发现，在PKAR1A上有117多种基因突变，其突变导致其编码蛋白质减少，诱发肿瘤发生[23]。Bertherat等[24]发现粘液瘤中一个重要的突变位点c.491-492delTG，在家族性CNC中可检测到此位点突变，而且研究发现基因突变可通过相关信号通路引起下游分子信号传递，较多报道通路有磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K/AKTT）通路、氨基末端激酶-应激激活性蛋白激酶（JUN/MAPK）通路。另一可疑基因称为CNC2，位于2p16，只有少数家族性CNC中发现此基因突变，关于此基因的具体机制尚需进一步研究。散发性粘液瘤中尚未发现相关基因突变，但存在基因重排，主要位于12p1和17p1区域[25]，但具体作用机制尚待研究。

3 总结

粘液瘤是心脏最常见的原发性肿瘤，起源于多潜能间充质干细胞。大部分粘液瘤为散发性，部分呈家族遗传性，即CNC。目前发现至少34种蛋白质通过信号通路在粘液瘤的发生、发展中起了重要的作用。检测分子蛋白质可以对粘液瘤与其他肿瘤的鉴别诊断起到重要作用，但其敏感性及特异性方面还有待于进一步研究。分子遗传学发现了两个重要的突变基因，即CNC1和CNC2，这两个突变基因促进了CNC的发生、发展。细胞遗传学的发展对于肿瘤的诊断和治疗有重要的指导意义，但其临床应用方面还需要更多的研究基础。散发性心脏粘液瘤中尚未发现基因突变。总之，心脏粘液瘤的分子机制还需进一步研究。

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2017-02-14）

（编辑：朱柳媛）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 动物实验中心

唐颖 硕士研究生 研究方向为心血管病 Email: tangyingw@163.com 通讯作者：唐跃 Email: jianfhuang@sina.com

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1000-3614（2017）07-0719-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.027