王艳丽，焦 萍，朱 曼（.西安市北方医院，陕西 西安 70043；.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 00853）

1 临床资料

患者，女性，54岁，2015年6月起发现血小板增高，最高可达395×109.L-1，2015年12月血小板升高至500×109.L-1，2016年6月血小板913×109.L-1，给予重组人干扰素α-2b注射液治疗20余日，血小板降低至160×109.L-1，治疗近30日，血小板降低至90×109.L-1；2016年7月末，患者出现高热，体温最高40 ℃，咳嗽剧烈，伴咯粉红色黏痰，上午较重，伴前臂疼痛，周身不适，肢体感觉异常，到当地医院就诊考虑呼吸道感染，给予抗感染、抗病毒、止咳化痰等对症处理后，症状稍有改善，但出院后仍有低热、咳嗽。2016年8月14日再次就诊于当地医院，检查血小板为89×109.L-1，肺部CT提示：双肺散在多发斑片状高密度影，边缘模糊。给予抗炎、祛痰及对症治疗，住院期间体温正常，咳嗽咳痰症状稍有减轻。患者自觉乏力，自2016年7月起体质量下降10 kg，8月21日就诊于我院呼吸科门诊，给予左氧沙星抗感染治疗10 d，患者咳嗽减轻，为进一步检查及治疗入院。

患者既往有2型糖尿病病史17年，最初自服格列苯脲，后于当地医院就诊，给予门冬胰岛素皮下注射（早餐前22 u，晚餐前20 u），1个月前患者自行停药，血糖控制不佳。2015年12月起发现血压升高，最高可达190/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），给予硝苯地平缓释片、卡托普利片治疗；后自行调整药物服用硝苯地平缓释片，血压控制在140/80 mm Hg左右，8月份以来服药不规律，血压波动在130 ～ 145/80 ～ 90 mm Hg。因血小板增多症于2016年6月起使用重组人干扰素α-2b注射液（300 u，ih，qd）。

入院检查：T 36.4 ℃，P 80次.min-1，R 19次.min-1，BP 140/90 mm Hg，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。血常规（2016年8月24日）：WBC 11.77×109.L-1，嗜酸性粒细胞 0.18，中性粒细胞 0.74，CRP 35 mg.dL-1。血沉（2016年8月24日）：67 mm.h-1。肿瘤标记物（2016年8月24日）：CA125 107.20 u.mL-1，CA19-9 89.06 u.mL-1，CYFRA21-1 4.51 ng.mL-1，血清铁蛋白 620.70 ng.mL-1。肺部CT（2016年8月24日）：双肺散在多发斑片状高密度影，以左肺舌叶、右肺中叶较为明显。

入院诊断：1）双肺弥漫性阴影性质待查，肺部感染？肺结核？结缔组织病？2）2型糖尿病；3）血小板增多症；4）高血压Ⅲ级（极高危组）。

出院诊断：1）药源性肺损伤；2）2型糖尿病；3）血小板增多症；4）高血压Ⅲ级（极高危组）。

2 主要治疗经过

患者因血小板增多症使用干扰素近40 d时，出现高热、剧烈咳嗽、前臂疼痛、周身不适、肢体感觉异常，曾两次就诊于当地医院，行肺CT提示双肺散在多发斑片状高密度影，给予抗感染、抗病毒、止咳化痰等对症治疗后，效果不明显。自发病以来，患者自觉乏力，体质量下降近10 kg，为进一步治疗入院。入院后完善相关检查，追问相关病史，分析患者下肢无力、双肺散在多发斑片状高密度影与干扰素使用存在时间相关性，考虑可能是干扰素引起的不良反应。停用干扰素，给予强的松片（50 mg，qd），治疗3 d后，患者乏力、指端麻木感减轻；治疗8 d后患者无乏力，指端麻木感明显减轻，复查胸部影像较之前吸收明显。最终考虑患者双肺弥漫性阴影及肢体麻木是由于患者使用干扰素引起的药物性损伤可能性大。同时患者有糖尿病，使用激素后血糖控制不佳，波动较大，请内分泌科会诊，调节胰岛素剂量后，血糖控制尚可，患者出院。针对该病例临床药师查阅相关资料，探讨干扰素导致肺间质性疾病及多发神经损伤的相关理论，为临床合理用药提供相关理论依据。

3 讨论

3.1 干扰素致间质性肺炎药品不良反应（ADR）关联性评价

患者从发病到入院，抗感染药物治疗效果不明显（在外院两次行抗感染，出院后仍有低热、咳嗽；入院前在门诊使用左氧氟沙星抗感染治疗10 d，入院时WBC 11.77×109.L-1，嗜酸性粒细胞0.18，中性粒细胞0.74，CRP 35 mg.dL-1，血沉67 mm.h-1），而入院后未给予任何抗感染药物，只给予泼尼松治疗3 d后，患者症状改善明显，但症状改善与患者接受抗感染治疗力度并不相符，不可能在短时期症状改善明显，同时患者肌痛、肌无力无法用感染解释，故可排除感染因素。患者有肌痛、肌无力，但多发性肌炎和皮肌炎所致间质性肺炎并无报道，且多发性肌炎和皮肌炎症状进展快，患者可在2个月内死亡，亦少引起感觉异常。该例患者存在间质性肺炎，有感觉异常，但无皮疹表现，与多发性肌炎和皮肌炎表现不符。因此，排除非感染因素的可能。患者使用干扰素近40 d时，出现上述症状，同时分析2016年6月近期患者使用过的药物门冬胰岛素、硝苯地平缓释片、左氧氟沙星（我院急诊仅使用10 d），在给予左氧氟沙星使用时患者已发生肺炎质性肺炎，时间上不相关；门冬胰岛素及硝苯地平缓释片在临床使用较为广泛，无导致间质性肺炎的报道。因此最有可能引起患者肺间质性肺炎的药物为干扰素。查阅文献发现干扰素所致间质性肺炎国外有报道，发生频率高[1-3]；我国亦有使用干扰素后所致间质性肺炎合并多发性神经炎的报道[4]，与患者症状相符。因此高度怀疑该患者出现间质性肺炎可能与干扰素的使用相关。

该患者使用干扰素近40 d时，出现高热、剧烈咳嗽、行肺CT提示双肺散在多发斑片状高密度影，前臂疼痛、周身不适、肢体感觉异常，与干扰素的使用存在时间相关性。干扰素的说明书中并未记载干扰素可能会引起间质性肺炎及多发神经损伤，但国内外均有相关文献报道[1-4]，应属于已知的、新的不良反应。患者停药后，症状未进行性加重，对症处理后好转，但未痊愈。停药后患者未再使用该药物。综上，按照ADR关联性评价标准该患者出现的间质性肺炎合并多发神经损伤的可疑药物为干扰素，评价结果为很可能。

3.2 干扰素致间质性肺炎、多发性神经炎文献分析

临床药师查阅资料，发现国内2007 – 2015年期间此类报道较多，如李晓飞[5]、刘玉玲[6]、马建平[7]、朱顺强[8]报道了干扰素治疗慢性丙肝所致间质性肺炎的临床特点；刘春丽等[9]报道了干扰素治疗乙型肝炎引起急性间质性肺炎；王善昌[10]报道了27例患者使用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-INF-α-2a）治疗慢性丙肝所致间质性肺炎的临床分析；何书华等[4]报道了聚乙二醇干扰素α-2a致多发性肌炎合并间质性肺炎；吴金金等[11]报道了干扰素可导致肺部不良反应，偶可引发肺部包括间质性肺病（间质性肺炎和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎）和肺泡病等或自身免疫性疾病（如多发性肌炎），肺部疾病临床表现为咳嗽，甚至呼吸困难。国内文献报道的基本都是干扰素治疗丙型肝炎或者乙型肝炎而引起间质性肺病或合并多发性肌炎。查阅国外文献，多见于干扰素治疗丙肝过程中引起间质性肺炎的报道。如Fuhrmann等[1]报道了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎导致严重间质性肺炎，Carrillo-Esper等[2]报道了聚乙二醇干扰素治疗丙型肝炎导致间质性肺炎相关性分析。Chen等[3]报道了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎导致间质性肺炎。

分析总结相关文献[12]，发现与干扰素有关的肺部并发症较为罕见，由干扰素导致的肺部并发症累积发生率＜ 1%，而间质性肺炎的发生率＜ 0.2%。间质性肺炎与多发性神经炎的发病机制目前尚不清楚，据报道显示，考虑可能与干扰素的免疫调节活性有关[11,13-14]。有研究[10]认为可能是由于干扰素通过抑制T细胞和增强毒性细胞的活性，诱导促严重反应并使纤维蛋白原细胞因子大量释放引起组织纤维化有关。干扰素导致的多发性神经炎原因分析报道较少。同时分析文献发现，干扰素致间质性肺炎发生时间的相关性，一般治疗者症状出现的时间从使用干扰素治疗后20 d ～ 23周。主要的临床典型表现为咳嗽、呼吸困难和发热。在治疗方面，一般是立即停用可疑药物，给予糖皮质激素冲击并辅助支持治疗[9]。文献报道[12]，85%患者停用可疑药物，给予激素治疗后，预后良好，停药后平均恢复时间为2 ～ 12周。

该患者是在使用干扰素近40 d时，出现高热、剧烈咳嗽、双肺散在多发斑片状高密度影，发生间质性肺炎合并多发性肌炎的时间、症状均与报道结果相符。患者被确诊为干扰素引起的间质性肺炎合并多发性神经损伤时，立即停用重组人干扰素α-2b注射液，并给予泼尼松片治疗3 d后，症状改善明显，治疗8 d后患者无乏力，指端麻木感明显减轻，复查胸部影像较之前吸收明显，该患者出院后未再随访。结合文献分析，进一步证明该患者出现间质性肺炎及多发神经损伤是由干扰素所致。

3.3 干扰素致间质性肺炎、多发性神经炎药学监护

干扰素致间质性肺炎、多发性神经炎为严重药品不良反应，作为临床药师应对长期使用干扰素的患者提供全面的药学监护，除关注干扰素常见的流感样症候、对神经系统的损伤、对血液系统及肾功能等方面的影响外，也要密切关注如下几点：1）患者有无肺结核后遗症等肺功能恶化或合并间质性肺炎等基础疾病，如存在此类基础疾病，不建议使用干扰素治疗[15]。2）干扰素治疗期间，关注患者有无咳嗽、呼吸困难、无力、乏力、感觉异常等症状出现，定期监测患者的胸片、血沉、乳酸脱氢酶、肌酸激酶等的变化情况。如有异常，应立即停药，并给予对症处理。3）应用干扰素治疗过程中，应注意患者自身免疫性疾病相关指标的监测[11]。4）关注患者使用药物间的相互作用[16]，因干扰素可与多种药物发生相互作用，从而增加干扰素的疗效或导致不良反应的发生。如西药中的吲哚美辛等，中药中的人参、黄芪、香菇、参三七、板蓝根注射液、茵黄针剂、知母等均有诱生干扰素作用，与干扰素联用可使干扰素的滴度提高4倍以上。5）加强患者出院后的定期随访，关注患者有无呼吸系统的症状出现，特别是使用干扰素治疗的1 ～ 2个月内，防止不良反应的发生。6）如患者出现上述症状，应立即停药，必要时给予糖皮质激素冲击治疗。

综上，该患者因使用干扰素导致间质性肺炎及多发神经损伤，但因对干扰素此类不良反应了解不完全，导致诊断及治疗延误。此类不良反应比较罕见，目前干扰素的说明书并未收载相关的记录。作为临床药师，收集并查阅相关文献，了解干扰素引起的不良反应类型、可能原因、治疗对策、药学监护要点等，收集药物相关信息，积累药物资讯，为以后的临床工作提供更好更多的药学服务奠定基础。

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[5] 李晓飞.干扰素治疗慢性丙肝所致间质性肺炎的临床特点分析[J].中国实用医药，2015，10（12）：180-181.

[6] 刘玉玲.干扰素治疗慢性丙肝所致间质性肺炎的临床特点分析[J].基层医学论坛，2015，19（19）：2638-2639.

[7] 马建平.干扰素治疗慢性丙肝所致间质性肺炎的临床特点分析[J].中国实用医药，2011，6（8）：164.

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