陈巧云 鄢新民 胡继红 刘娟 成金罗

南京医科大学附属常州市第二人民医院内分泌科，江苏 常州 213164

1 糖尿病合并骨质疏松与糖尿病微血管并发症

糖尿病(diabetes mellitus，DM)合并骨质疏松(osteoporosis，OP)是糖尿病在骨骼系统的慢性并发症，指在DM的基础上发生的单位体积骨量减少、骨脆性增加、骨折危险增高的代谢性骨病。DM可通过各种因素引起骨代谢的异常，其发病机制尚不清楚。目前认为，DM合并OP与高血糖毒性、胰岛素缺乏及抵抗、性激素分泌减少、肠钙吸收及维生素合成障碍，肾脏病变的加重，钙、磷代谢紊乱继发甲状旁腺功能亢进以及慢性微血管并发症等多种因素密切相关[1-2]。DM微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织等。长期高血糖是微血管病变发生的中心环节，高血糖致微血管损伤与终末糖化产物形成增加、多元醇代谢旁路增加、己糖胺途径增加、蛋白激酶C激活、血流动力学改变等有关，上述机制均可导致组织缺血缺氧，共同参与微血管病变的发生发展。

2 DM合并OP的发生发展与微血管并发症的关系

研究发现骨质疏松组糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、周围神经病变发生率显著高于非骨质疏松组。糖尿病合并视网膜、肾脏和神经等微血管病变，多提示神经血液供应障碍和机体代谢异常，骨局部组织的血供分布及神经营养也同样受到影响，引起骨转换加快，骨量丢失加重，从而增加骨质疏松和骨折的风险[3]。

2.1 DM合并OP的发生发展与糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的相关性

DN仅指糖尿病所特有的与糖代谢异常有关的糖尿病性肾小球硬化症，常见于病史超过10年的患者，早期可出现微量白蛋白尿，后期出现大量蛋白尿，伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退，尿白蛋白/肌酐比值、血肌酐、尿素氮升高，最终出现严重高血压和低蛋白血症，甚至表现出肾性贫血、肾性骨病等尿毒症的全身症状。其中肾性骨病就包括了骨质疏松症。约40%的T1DM患者和20%的T2DM患者会发生DN，且DM患者发生DN后，其进展至终末期肾衰竭的速度比其他肾脏疾病快十几倍[4]。

国内外均有研究报道，随着DM病程的延长，DN病情的进展，骨密度(bone mineral density，BMD)逐渐降低，OP的情况愈发严重，几乎一致认为DN病情加重是导致DM患者BMD下降的主要原因，为并发OP的重要危险因素[5]。如Campos等[6]发现在DN早期，1,25-(OH)2D3和骨钙素就已经出现变化，并且随着尿白蛋白排泄率的增高，1,25-(OH)2D3降低，骨钙素增高，提示骨吸收增加；肾小球滤过率的快速下降和大量白蛋白尿可预测髋部和骨盆骨折[7]；Merchant等[8]发现血清中IL-6水平随DM患者尿白蛋白排泄率的增加而增加。另有研究显示，血清IL-6水平与BMD呈负相关[9]，且IL-6基因多态性与低骨密度相关[10]。由此可见，DN早期即可引起骨量的改变。

目前认为DN患者易合并OP的可能原因是：(1)肾脏参与骨代谢的多个环节，如钙、磷、1,25-(OH)2D3、PTH等都与肾脏密切相关，由肾脏合成、分泌或调节等；DN患者的一些骨调蛋白水平会出现异常，如骨形成蛋白、护骨素等，可导致骨矿化障碍、骨吸收增强、骨质形成不足，使BMD下降。(2)高血糖毒性：①DN患者长期高血糖状态使糖化血红蛋白增高，组织缺氧，微血管病变出现，影响骨的血管分布，破坏骨的微结构，进而影响骨的重建，使BMD明显降低[11]；②高血糖产生的渗透性利尿，使尿中钙、磷等排出增加，引发骨代谢紊乱，而尿糖升高又阻碍肾小管的重吸收，导致血清中的钙、磷浓度继续降低，骨质脱钙，使BMD下降[12]。③此外，DN患者高糖条件下引发体内的糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)增多，AGE与AGE受体结合产生过多的细胞因子，如白细胞介素(IL-1、IL-6)、TNF-α、NO等，促进破骨细胞形成，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加。另外，血清AGEs水平随着DN的进展而升高，可能与糖尿病肾损害致AGEs降解排泄减少，在体内堆积有关[13-14]。④临床及动物实验研究认为高糖是引起氧化应激(oxidative stress，OS)的重要原因，与DM尿蛋白阴性者相比，DN患者存在着更严重的氧化应激[15]。OS状态能够通过多种途径抑制骨髓中成骨细胞的分化，同时刺激破骨细胞分化，促进OP的发生。(3)胰岛素绝对或相对不足会影响DN患者成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，从而增强破骨细胞的骨吸收作用；并且抑制了成骨细胞合成骨钙素，使骨吸收大于骨形成。当胰岛素抵抗时，三大物质代谢障碍，大量的蛋白质和氨基酸被消耗，骨胶原合成减少[16]。因此胰岛素绝对或相对不足可能是导致OP的重要原因之一[17]。(4)肾功能异常，1-α烃化酶活性逐渐下降，1,25-(OH)2D3生成受限，肠钙吸收减少，加之血磷升高，磷从肠道排泄会结合钙，进一步影响钙的吸收；另外，维生素D缺乏可能会加重胰岛素抵抗及尿微量白蛋白分泌，尿白蛋白量增加，骨基质非胶原蛋白减少，骨合成物质减少，骨量下降[18]。(5)DN早期1，25-(OH)2D3降低及持续的低钙等因素使抑制PTH合成及释放因素减弱，甲状旁腺维生素D受体减少、钙调定点上调、靶器官对PTH的抵抗都可继发甲状旁腺功能亢进症，导致PTH增加，骨吸收增加[19]。(6)DN晚期患者肾脏排酸功能逐渐减退，酸性代谢产物增加，血pH值降低，骨矿物可溶性增高，溶酶体酶的骨吸收作用增强，骨钙释出增加，骨量下降。(7)性激素水平降低是老年OP发生的因素之一，研究发现，女性DN患者BMD下降与雌激素水平降低有关，雌激素缺乏可造成骨吸收增加，导致骨丢失增多；男性DN患者血液中睾酮水平与BMD呈正相关，大多数男性DN患者血清睾酮水平较低，血清睾酮直接参与或经转化为雌激素而影响骨的形成[20-21]。综上可见，DN是促使OP发生发展的主要原因。

2.2 DM合并OP的发生发展与DM视网膜病变的相关性

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是DM代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的综合反映，是导致视力丧失的主要原因。大约40%的40岁以上DM患者存在视网膜病变，约8.2%存在视力损伤。Maira等[22]发现DR患者骨质疏松发病率较无视网膜病变的DM患者升高，有10年病程或伴有糖尿病视网膜病变患者骨折、骨痛风险也上升。另一项研究发现视网膜病变的存在显著降低糖尿病妇女的骨密度，增加了OP的患病率和骨折风险，并认为糖尿病视网膜病变可能是低骨密度的一个标志物[23]。

DR患者容易出现骨量丢失，且视网膜病变越严重骨量丢失越多，其原因可能有：(1)高血糖水平可能会导致胶原蛋白糖基化，胶原蛋白结构损伤改变成骨细胞的分化，导致骨重建和骨脆性增加[24]。糖化白蛋白是AGEs中的一种，在DM视网膜病变中形成已被证实，可影响骨骼肌的糖代谢，所以认为蛋白质糖基化是 DM 视网膜病变的主要原因[25]。(2)存在视网膜血管病变的患者，往往合并肾脏血管病变，导致肾小管对钙、磷的重吸收下降，低血钙刺激PTH分泌增加而继发性甲旁亢，使骨吸收增加，骨矿化减少，导致BMD下降；且肾功能明显受损，导致肠道对钙、磷吸收减少，使骨量下降。(3)糖尿病视网膜病变与骨密度之间的关联可能与性激素的活性有关。雌激素具有血管活性作用，可降低眼部血管阻力并对某些眼部疾病有保护作用，这可能与低激素水平女性患者的骨密度降低有关[23]。(4)DR会引起患者视力下降，减少了患者户外活动，因活动量和日光照射量减少影响维生素D合成进而引起骨代谢异常。

2.3 DM合并OP的发生发展与DM周围神经病变的相关性

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是在排除其他原因的情况下，DM患者表现出与周围神经功能障碍相关的体征或症状。相关文献表明，DM患者的骨量减少与周围神经病变有一定相关性。Elsa 等[26]对2型糖尿病及非糖尿病的老年人研究发现周围神经功能减退与髋部及跟骨的BMD减少有关；在1型糖尿病患者中，周围神经病变可能是减少骨密度的一个独立的危险因素，且有糖尿病周围神经病变的患者比没有神经病变的患者有较高的骨转换率，高骨转换率增加骨质疏松的易感性[27]。

目前认为DPN引起骨质疏松的可能原因是：(1)成骨细胞膜表面存在着胰岛素受体，与胰岛素结合促进骨细胞内氨基酸蓄积，刺激合成苷酸及核骨胶原，而DPN患者长期处于胰岛素缺乏状态，使骨细胞数目减少和活性降低，影响骨的形成和转换[28]；(2)在高血糖状态下使尿中葡萄糖、钙、磷、镁等排出增加，导致钙浓度下降，继发甲状旁腺激素升高，降钙素水平下降，使骨吸收增加[29]；(3)DPN患者病程一般较长，常合并其他慢性微血管病变，且各生理器官组织的适应能力均逐渐下降，加重骨营养障碍[30]；多数还伴有肾脏功能异常，使肠钙吸收率下降；(4)DM性周围神经病变使所支配的肌肉力量不平衡，收缩力减弱或消失，改变机械应力使骨量减少；还可抑制成骨细胞的形成和功能，诱导的破骨细胞生成，并产生活性氧和不同的细胞因子使肌肉强度减弱，促进骨溶解[31]；(5)通过神经血管机制影响局部血流从而影响骨的营养，动脉或神经外膜闭塞会导致神经灌注减少，促使周围神经疾病及骨营养障碍发生；(6)神经纤维释放的神经递质可直接或间接影响破骨及成骨细胞的数量和活性，部分递质可影响局部血管舒缩，从而影响骨量。

2.4 DM合并OP的发生与糖尿病足密切相关

糖尿病足(diabetic foot，DF)是指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和(或)深层组织破坏，多发于下肢、足趾、足底部等处，病情重、发展快，致残、致死率高。DF患者会因为血管病变、神经病变、感染以及胰岛素缺乏等多种因素，导致一系列代谢功能紊乱，骨平衡打破，骨吸收增加，骨量减少，从而出现骨质疏松。相关研究发现，DM合并OP的发生与DF密切相关。如Collins等[32]报道老年男性下肢血管病变可增加髋部骨折的发生；与T2DM非下肢血管病变患者相比，合并下肢血管病变患者BMD明显降低，且动脉硬化程度越重，BMD越低[33]。可见DF患者更易发生下肢骨质疏松，骨折的危险性高于无糖尿病足患者。

DF患者容易合并OP可能与以下因素有关：(1)糖尿病足的主要病因是下肢远端神经异常和周围血管病变，以下肢血管多发狭窄闭塞为特点，使微循环障碍，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚，影响了骨的重建，使骨量丢失；因局部溃疡引起过量的局部高血流量及炎症反应，骨吸收增加，导致局部骨质疏松[34]；此外下肢血管病变导致髋部局部血供不足，骨重建的负平衡导致骨量减少，增加髋部骨质疏松。(2)较长的病史使患者几乎都存在胰岛素缺乏，导致骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，钙盐丢失；胰岛素促进1,25-(OH)2D3的合成，其合成不足进一步加重骨矿化障碍。(3)患者常因足部溃疡，疼痛不适而行动不便，甚至长期卧床，患肢缺少应力刺激，致股骨BMD明显下降；且神经病变使深浅感觉减退乃至消失，关节运动反射调节障碍，关节和韧带负荷不平衡，当负重时，拱桥结构在机械压力的作用下发生微细骨折，而多处微骨折超出组织修复能力时，引起股骨头塌陷变形，压迫骨内微血管出现缺血，继而发生股骨头缺血性坏死；同时下肢活动不便，感觉减退，增加患者摔倒的机会，易发生骨折，而骨折的发生又不利于血糖的控制[35]。

3 小结

综上所述，糖尿病患者早期未出现微血管病变时BMD有增高趋势，但发展到微血管病变尤其是多种微血管病变时BMD明显下降。DN是促使OP发生发展的主要原因，而且发生两种微血管病变者，BMD要低于发生一种微血管病变者，因此存在多种微血管并发症时就加速了OP的发展。所以DM合并OP的诊断不同于原发性骨质疏松症的诊断，不能只依靠某几个指标，而应采用综合诊断。因DM合并OP早期症状不明显，早期诊断思路归纳如下：(1)危险因素：病程较长、年龄较大、绝经年限较长、体重较低、体重指数低、血糖控制差、伴有糖尿病肾病或其他慢性并发症；(2)辅助检查：BGP、尿DPD/Cr、尿Ca/Cr、UAER、PTH、血钙、血磷、AKP、骨密度测量包括超声骨密度、双能X线吸收法(DXA)测量、定量计算机断层照像术等，双能X线吸收法是目前国际学术界公认的检查骨密度的方法，测定值作为诊断OP的金标准。当然，诊断的过程中还需与其他继发性骨质疏松相鉴别，如甲亢、甲旁亢、类固醇性OP等。因此，严格控制血糖、积极改善胰岛β细胞功能、预防DM微血管并发症的发生，将有利于减少OP的发病率。未来的临床防预工作中加强DM患者微血管并发症及BMD的监测，以便早期发现、早期诊断、早期治疗骨质疏松症，就显得尤为重要。DM的最主要危害就是慢性微血管并发症，关于DM微血管并发症合并OP的发病机制值得进一步研究。