朱秀洁 王禹 于同 姜振德 姜淇耀 王尧*

1．吉林大学第二医院骨科医学中心，吉林长春130000

2．吉林大学第一医院肾内科，吉林长春130000

尿酸是嘌呤代谢的最终产物，人体内血尿酸具有两重性:首先作为还原物质参与机体的氧化还原反应，但当其升高到一定水平时可转变为促氧化剂。研究表明原发性骨质疏松与氧化应激或循环中抗氧化剂水平下降相关，临床上骨质疏松的诊断主要依靠骨密度，因此，血尿酸与骨密度可能存在某种相关性，本文对近年研究做一综述，以期为临床研究提供一定的依据。

1 尿酸的代谢及作用

人体中的尿酸80%来源于内源性嘌呤代谢，来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物的仅占20%，主要经肾脏从尿液中排泄。正常人血浆中尿酸水平女性100～300 μmol/L(1.6～5.0 mg/dL)，男性为150～380 μmol/L(2.5～6.4 mg/dL)。血尿酸具有两重性［1，2］:在体内尿酸作为一种还原物质参与机体的氧化还原反应，具有有抗氧化、抗DNA损伤的作用;但当体内血尿酸水平升高到一定水平时，尿酸可由抗氧化剂转变为促氧化剂，导致血管平滑肌增生、内皮功能紊乱等。

2 骨质疏松

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构被破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。原发性骨质疏松症发病原因有两种:一方面是更年期卵巢功能的下降、性激素水平的缺乏;另一方面是氧化应激或循环中抗氧化剂水平下降，这可能是老年骨质疏松症发生的主要原因。与正常人相比，骨质疏松症患者血中抗氧化剂活性下降、氧化应激反应较强［3］。

3 血尿酸与骨密度的相关性

大量研究表明，血尿酸可能与多种疾病的发病过程相关，如:心脑血管疾病、代谢综合征、肾脏疾病、慢性心力衰竭等［4-6］，但也有研究证实，血尿酸可以作为抗氧化剂参与氧化应激反应，对人体起到一定的保护作用，比如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔兹海默病等［7-9］。近年的研究发现氧化应激增加、循环中抗氧化剂水平下降均与骨密度减低及骨质疏松症相关，尿酸作为一种抗氧化剂是否可以提高骨密度，改善骨质疏松、减少骨质疏松性骨折的发生，目前仍存在一定的争议。

3.1 2型糖尿病患者血尿酸与骨密度的相关性

大多数2型糖尿病患者均存在高尿酸血症，中老年2型糖尿病患者，无论男性还是绝经后女性，血尿酸与多部位的骨密度呈正相关，这在临床上均有报道［10-12］，正常体检人群中也有类似发现［13］。有学者［14］对621例中国男性2型糖尿病患者的血尿酸与BMD相关性进行研究发现，在调整多种混杂因素后，高水平的血尿酸与较高的骨密度、较低风险的骨质疏松是相关的。阮园等［15］在200例老年糖尿病患者的研究中发现，血尿酸与腰椎BMD呈正相关，是影响腰椎BMD的独立危险因素，其他学者［16］在绝经女性2型糖尿病患者中得到类似的结论。

3.2 绝经前后女性、老年男性血尿酸与骨密度的相关性

骨质疏松症女性多发，目前主要认为与性激素水平的下降有关，围绝经期女性成为国内外学者的重点研究对象。日本学者［17］对615例日本绝经前后女性进行研究，发现在调整混杂因素后血尿酸与腰椎BMD呈正相关，且二者呈线性相关。韩国学者［18］对7 502个健康绝经女性进行血尿酸与BMD的研究，发现血尿酸和各部位的BMD均呈正相关，较高的血尿酸水平往往伴随着较高的BMD、较低的骨转换以及较低的椎体骨折发生率，随之进行的体外试验也证明尿酸可减少破骨细胞的生成，减少破骨细胞前体活性氧的产生，且呈剂量依赖性，因此，尿酸作为一种抗氧化剂可在绝经女性骨代谢中发挥保护性作用。意大利学者在一篇系统分析中指出:血尿酸与BMD、骨折是独立相关的，是骨代谢紊乱的一个保护性因子，血尿酸升高1个标准差，可减少随访过程(3年)中骨折的发生率，男女之间没有太大差异。国内学者［19］认为血尿酸是50岁以上的男性及绝经女性骨质疏松、骨量减少的保护性因素，高水平的血尿酸与骨质疏松症及骨量减少发生率下降相关。澳大利亚学者［20］将体重分为瘦体重和脂肪量，对356名绝经前后的双胞胎女性进行约9.7年的随访，发现较高的血尿酸水平是绝经前后女性骨量丢失的保护性因素，不受身体成分指标的影响，即与瘦体重和脂肪量无关。但是，意大利另一学者［21］发现初次治疗的绝经后骨质疏松女性患者，血尿酸与所有的肥胖指数(BMI、脂肪量、腹围、腹部内脏脂肪面积)成正相关，血尿酸与骨代谢指标的相关性依赖于这些混杂因素，血尿酸与股骨BMD的相关性在一定程度上可以用混杂因素(肥胖指数)来解释。

除绝经女性外，老年男性也是骨质疏松症的高发人群。Nabipour等［22］对1705例70岁以上的老年男性居民进行研究，调整混杂因素后发现血尿酸和各部位的BMD均存在相关性，高水平的血尿酸往往伴随着较高的BMD及椎体、非椎体骨折发生率的下降。韩国学者Kim等［23］对16078例50岁以上男性进行3年随访，发现基线血尿酸水平与骨质疏松性骨折是相关的，血尿酸是韩国男性脆性骨折发生的保护性因子，与大多数学者研究结果一致。另有学者［24］发现，对于老年男性血尿酸水平升高和髋部骨折发生率增加是相关的;而另一学者发现老年男性人群中，较高的血尿酸水平与意外的非椎体骨折发生风险的下降相关，但除外髋部骨折［25］，血尿酸与老年男性髋部骨折的相关性仍待进一步研究。

3.3 骨质疏松患者血尿酸与骨密度相关性

大多数观察性临床研究认为血尿酸是骨质疏松症的保护性因素，那么在骨质疏松症患者中血尿酸与骨密度关系如何呢。Chen等［26］253例原发性骨质疏松症患者中发现，血尿酸与腰椎BMD、25-OH维生素D呈正相关，且有脆性骨折史的绝经女性比无脆性骨折史的女性血尿酸水平要低。不同类型的骨质疏松患者的血尿酸与不同部位的BMD有不同的相关性，国内学者［27］发现:I型骨质疏松症BMD同血脂密切相关，血尿酸与股骨颈、大转子部位BMD相关;II型骨质疏松症BMD与血脂之间无明显相关性，与血尿酸有一定的相关性，血尿酸与 L2-4部位BMD相关。国内学者陈琳等［28］认为在校正年龄、性别、体重指数后，原发性骨质疏松症患者血清尿酸水平与腰椎骨密度相关，但与髋部及股骨颈BMD无关，尿酸不是骨折的独立危险因素。Veronese等［29］对1586名老年人随访4.4±1.2年，发现基线血尿酸水平与新发骨质疏松性骨折的发生无关。

4 血尿酸与骨密度相关性的争议

有学者认为目前已发表的关于血尿酸与BMD相关性的研究，大多数为观察性研究，由于一些不可测量的混杂因素的存在，这些学者没有对血尿酸与BMD进行深入的研究，因此，对其相关性提出质疑。国内学者利用孟德尔随机化研究对上海地区1322例汉人(绝经后女性、老年男性)临床资料进行统计学分析［30］，在普通的观察性分析中发现血尿酸与骨代谢相关性指标(BMD、骨质疏松性骨折)有很强的相关性，但是孟德尔随机化分析提示血尿酸与BMD及其他骨相关的表型没有因果关系;美国学者Dalbeth等［31］对来自弗雷明汉心脏研究中心的2501名患者进行孟德尔随机化分析后得出了相同的结论。另有学者［32］发现在美国30岁以上的普通人中，不论是男性，还是绝经前后的女性，在未调整混杂因素时，血尿酸与各部位(股骨颈、全髋、腰椎)BMD均呈正相关，调整各种混杂因素(如:年龄、BMI、黑色人种、酒精摄入、肾小球滤过率、血清碱性磷酸酶、C反应蛋白等)后，二者便无相关性，随后进行的试验性高尿酸血症小鼠试验，也证实二者没有相关性。

5 血尿酸与骨质疏松发生机制的研究

血尿酸引起骨密度增加的具体机制仍不清楚，目前大多数学者认为可能与以下因素有关:①体内氧化应激增加或抗氧化应激能力下降，抑制了成骨细胞活性［33］，进而减少骨形成，促进骨量丢失，降低BMD，尿酸作为抗氧化剂可减少骨量丢失，从而增加BMD。②有研究证明血清尿酸水平与25(OH)D水平成正相关［28］，因此推测血尿酸可能通过升高活性维生素D水平，促进钙吸收，提高骨密度。③体外实验发现，尿酸可通过下调11B-HSDlmRNA的表达，上调 BMP-2 mRNA、cbfa1/Run×2的表达，促进hBMSCs向成骨细胞增殖和分化，减少破骨细胞前体产生氧自由基［34-36］。

血尿酸水平升高会导致高尿酸血症，严重时导致痛风，研究证明血尿酸过高会导致骨密度下降，引起骨质疏松［37］，而痛风又是骨折的危险因子［38］。骨质疏松症发病机制复杂，影响因素较多，大多数潜的混杂因素无法测量，血尿酸与骨密度是否存在相关性，较高的血尿酸水平是否可提高骨密度，血尿酸控制在什么水平才能使患者受益最大，目前仍需进一步的临床及基础研究来证实。