王梦瑶 孟立娜

●综述

克罗恩病术后复发危险因素及术后管理

王梦瑶 孟立娜

克罗恩病（CD）是一种进行性发展的慢性肉芽肿性疾病，活动期与缓解期相交替，并有终身复发倾向。随着病情的进展，疾病后期由于狭窄、穿孔等并发症的出现，多数患者需要接受手术治疗。然而其术后复发率较高，多次手术治疗将严重影响患者的生活质量。因此明确CD术后复发的危险因素，并进行相应的干预，有助于维持缓解、延缓复发，提高患者的生活质量。

克罗恩病 术后复发 危险因素 术后管理

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种进行性发展的慢性肉芽肿性疾病，活动期与缓解期相交替，从口腔至肛门各段均可受累，多见于末端回肠及结肠，呈节段性或跳跃式分布。临床上主要有腹痛、腹泻、体重下降、肠梗阻、瘘管形成等表现。CD的发病机制至今尚未明确，多认为是遗传、环境、免疫和肠道微生物共同作用的结果。该病在欧美等西方国家的发病率较高，而近年来由于社会环境、饮食结构等变化，亚洲地区发病率明显增加。中国台湾一项流行病学调查显示：从1998年到2008年CD发病率从0.19/10万增加到0.24/10万，患病率从0.19/10万增加到1.78/10万[1]。目前CD主要是通过传统药物（5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂）以及生物制剂诱导并维持缓解，其主要治疗目标是达到深层缓解（临床缓解和黏膜愈合），内镜是评估疾病活动情况的金标准[2]。但随着疾病的进展以及狭窄、瘘管等并发症的出现，多数患者最终需要接受手术治疗。一项回顾性研究显示，随着疾病的进展，病程为1、5、10和30年的CD患者手术率分别为16.6%、35.4%、53.0%和94.5%[3]。但手术并不能达到完全治愈，研究表明术后5年临床复发率达40%～80%，而内镜下复发率高达90%[4]。多次接受肠切除手术可以引起短肠综合征，将严重降低患者的生活质量，同时增加患者的医疗费用。

CD术后复发分为内镜下复发、临床复发和手术复发。内镜下复发评分采用Rutgeerts评分系统[5]，i0：没有病变；i1：≤5个阿弗他溃疡；i2：＞5个阿弗他溃疡且病灶间黏膜正常，或跳跃性病灶较大，或病灶局限于回结肠吻合口（＜1cm）；i3：弥漫性阿弗他回肠炎伴弥漫性黏膜炎症；i4：弥漫性炎症伴较大溃疡、结节和/或狭窄。Rutgeerts评分≥i1即为内镜下复发，评分≥i2的患者临床复发率将大大增加。临床复发的定义为当前的病情加重，或需要在当前服用药物的基础上增加1种新药来控制病情，或克罗恩病活动指数（CDAI）评分＞150分。手术复发即需要再一次的手术来缓解保守治疗无效的病情。一般来说，术后内镜下复发早于临床复发，一旦出现临床复发，再次手术的风险明显增加。

1 CD术后复发的危险因素

1.1 吸烟这是目前唯一明确的CD发病及术后复发的独立危险因素。Reese等[6]的研究表明，在术后CD患者中，吸烟者与不吸烟者相比临床复发的风险增加2倍，手术复发的风险增加2.5倍；而在戒烟与不吸烟的患者中没有明显差异。这种影响在女性中更明显，并呈现出剂量效应。因此，确诊的CD患者必须戒烟。

1.2 易感基因目前关于基因与CD发病机制之间的关系成为研究的热点。NOD2/CARD15是第一个被证实的CD易感基因，其变异体可使CD的患病率增加，并且可通过促进狭窄病变的发生，使患者术后复发率增加[7]。但在中国、日本、韩国等亚洲国家未发现其相关性[8]。Fowler等[9]发现CD患者中SMAD3风险等位基因与手术复发之间存在一定的相关性，可能是SMAD3基因突变后使得手术局部转化生长因子-β表达增加，促使了炎症的发生、发展，从而加速了纤维化及狭窄形成，使得再次手术的时间提前。CARD8是NF-κB的负调控因子并且能抑制凋亡，Germain等[10]的研究发现，在CD患者中CARD8基因突变后不能有效抑制NF-κB的激活，最终导致慢性炎症的发生，从而加速复发。随着研究的进展，这些基因位点可为今后临床CD的靶向治疗提供方向。

1.3 发病年龄确诊年龄较小是术后复发的高危因素。Lee等[11]研究发现发病年龄＜17岁与手术复发率之间有较高的相关性。同时Bobanga等[12]发现，尽管在儿童CD患者（＜16岁）的围手术期更积极地采取了预防性治疗，但儿童和成人之间术后临床复发率并无明显差异。这可能是因为在儿童时期发病的疾病表型更具有侵袭性。

1.4 疾病行为疾病行为与术后复发之间具有较高的相关性，主要有穿孔、伴随肛周病变等。Simillis等[13]发现，与非穿透性病变相比，初次手术以穿孔为指征的患者，术后复发率是非穿孔组患者的1.5倍，并且再次手术的指征多与初次手术相同。临床上有10%～17%的CD患者以肛周病变为首发症状，与无肛周病变的患者相比其手术复发的概率明显增加[14]，因此在临床上需要内外科医师及早针对CD患者的肛周病变进行积极有效的治疗。发病部位与术后复发的关系尚不明确，通常认为病变范围较大的患者，术后复发率较高。

1.5 手术因素手术时机、手术方式及吻合方式都会对手术的预后及病程产生影响。相对于择期手术来说，急诊手术与术后复发有较高相关性[15]；而多次接受回结肠切除手术也可使患者术后复发的概率增加[16]。近年来，腹腔镜手术因其创伤小、术后感染率低、肠功能恢复快等优势广泛应用于CD的治疗，不仅适用于行初次手术的CD患者，对于较复杂的以及复发性CD也同样有效。与开腹手术相比，其术后1年内结肠镜检查多表现正常或轻微复发（22.7%vs 58.3%）[17]，短期收益明显，但长期临床复发率无明显差异。手术吻合方式对术后复发的影响尚无明确定论。Kristo等[18]的研究发现相对于传统的手工断端吻合术，宽腔吻合器侧侧吻合术可以有效降低吻合口瘘等术后并发症的发生，减少住院时间，短期收益较明显。而对于以肛周病变为手术指征的患者，肛瘘切除术相对于切开引流术可明显降低手术复发的概率[19]。最近有研究发现在手术切除标本中，切缘肌间神经丛炎及肠系膜淋巴结肉芽肿的出现也是CD术后复发的独立危险因素[20-21]，这强调了应注重手术切除范围及标本的病理学检测。因此，对于需手术治疗的CD患者应充分进行术前评估，选择合适的手术时机及手术方式，从而减少术后复发。

2 术后管理

积极的术后管理在预防CD术后复发方面具有重要的意义，合理有效的术后管理可以显著降低CD术后复发率。

2.1 术后监测临床上常用的术后监测方法有实验室检查、内镜检查、CDAI评分系统和影像学检查。

2.1.1 实验室检查预测CD术后复发的实验室指标主要有粪钙卫蛋白（FC）、乳铁蛋白（LF）和C反应蛋白（CRP）。Yamamoto等[22]的研究表明FC和LF与CD内镜下评分有较高的相关性；与缓解期患者相比，临床复发患者两者水平明显较高（均P＜0.05）；且FC＞170μg/g和LF＞140μg/g预测临床复发的灵敏度和特异度分别为83%、93%和67%、71%。Wright等[23]的研究也得到了类似的结果：复发患者FC水平明显较缓解期患者高（275μg/g vs 72μg/g，P＜0.01），患者术后6个月和18个月的FC水平与CD复发及严重程度有明显相关性（均P＜0.01）；FC＞100μg/g预测内镜下复发的灵敏度、特异度和阴性预测值分别为89%、58%和91%；术后6个月内出现内镜下复发并接受治疗的患者，其FC水平可从术后6个月的324μg/g降至术后12个月的180μg/g及术后18个月的109μg/g；而CRP与CD术后复发并无明显相关性。FC和LF具有灵敏度和特异度高、可多次重复等优点。FC不仅可反映复发与否，还可作为药物疗效的评价指标。因此临床诊治过程中相关指标的监测，可在某种程度上减少侵入性的内镜检查次数，减轻患者的痛苦。

2.1.2 内镜检查CD术后内镜下复发早于临床复发，多数内镜下复发的患者可无明显临床表现。内镜可以直观地观察评估肠道黏膜炎症情况，同时可取活检作病理学评估，因而被认为是术后复发诊断和监测的金标准。Rutgeerts等[4]的一项纳入89例术后CD患者的研究发现，术后1年内镜下病变的严重程度与临床复发和手术复发具有较高的相关性。内镜下无活动性病变或者活动度轻（i0、i1）的患者在术后1年很少出现临床症状，其中80%的患者在术后3年仍可保持这种内镜下表现；内镜下表现为中度病变的患者（i2）有33%在术后3年进展为i4病变；而内镜下表现较严重的患者（i3、i4）在术后1年内临床复发率增加。因此，推荐CD术后患者应定期进行内镜监测（6～12个月），根据术后内镜检查结果来调整治疗方案，积极地进行预防性治疗，从而有效降低临床复发率。

2.1.3 CDAI评分系统CDAI评分系统带有一定的主观差异性，且CDAI与内镜下真实表现的一致性较差，因此其仅作为临床症状变化的评估指标。

2.1.4 影像学检查影像学检查可评估和量化炎症的活动性，并可评估小肠肠壁结构的损伤，具有创伤小的优点，但其对局限于黏膜的早期内镜下复发作用有限，临床上只用于评估肠壁全层炎症严重程度及不能行内镜检查的患者。

2.2 药物干预药物干预在预防术后复发中占有极其重要的地位。目前，关于CD术后预防性治疗并没有一个明确的标准。临床上常用的维持缓解的药物有5-ASA（美沙拉嗪、柳氮磺吡啶），免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）和生物制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）。关于何时进行预防性用药以及如何选择合适的药物尚没有明确定论。Regueiro等[24]推荐将术后CD患者分为低、中、高3种危险等级，并根据此分级进行相应的药物治疗。低危险度（发病至初次手术时间＞10年、不吸烟、病变范围＜10cm）的患者不推荐术后立即预防性治疗，这部分患者手术复发率仅有10%左右，并且术后6个月内镜下复发的风险较小，其应在术后6～12个月进行结直肠镜监测；如果出现内镜下复发，推荐使用免疫抑制剂或生物制剂控制病情。中等危险度（发病至初次手术时间＜10年且病变范围＞10cm）的患者，建议在术后接受免疫抑制剂治疗，如果患者可耐受甲硝唑，也可以联合硫唑嘌呤或者6-巯基嘌呤；若在术后6～12个月结直肠镜检查未发现内镜下复发，则可继续使用免疫抑制剂维持缓解；若有内镜下复发，建议换用生物制剂。高危险度（已接受过≥2次CD相关手术，或发生过穿透性病变，或未戒烟，以及免疫抑制剂治疗无效）的患者术后应立即进行生物制剂治疗，同时最好联合免疫抑制剂；若术后6～12个月出现内镜下复发，则应进行生物制剂的优化治疗，行血清药物浓度检测或联用免疫抑制剂（若先前未联合使用者），或换用其他生物制剂。在各种预防性药物中，美沙拉嗪在预防CD术后内镜下复发方面无明显作用，但是可以降低临床复发率[25]；嘌呤类药物可以预防术后1年内镜下复发和临床复发，但在预防较严重复发（i3、i4）时疗效欠佳，并且因其不良反应而停药的发生率较高[26]。生物制剂相对于传统药物可使患者术后1年以上的缓解率更高，且内镜下和组织层面的缓解率均较高[27]，是目前术后预防性治疗中效果最好的药物。目前临床上多采用生物制剂联合免疫抑制剂治疗，以抑制生物制剂的抗原性，提高其疗效，并可通过测量患者的血药浓度和抗体浓度，调整药物用量，为实施个体化精准治疗提供依据。

2.3 肠内营养近年来，肠内营养已从一种单纯的营养支持手段逐渐转变为一种治疗手段。Yamamoto等[28]的一项前瞻性研究发现肠内营养可以降低CD术后复发率。随着研究的进展，肠内营养将为CD患者的临床治疗和维持缓解带来更大的获益。

3 小结

CD术后复发率较高，重复多次的手术使患者的生活质量明显下降。当前预防CD术后复发的重点主要在于对已知危险因素的消除（如戒烟）及积极有效的术后管理，后者主要包括术后监测及预防性的药物治疗。FC和LF作为CD术后复发的预测指标，灵敏度和特异度均较高，无创并可重复进行，可以作为临床监测CD活动性的有效检测指标。内镜作为检测疾病活动性的金标准，有其不可替代的优势，术后的CD患者必须定期进行内镜检查，评估疾病的活动性以及药物疗效。目前生物制剂仍是预防CD术后复发的最有效药物，在预防性用药方面，在今后临床诊治过程中应注重不同危险度分级患者的观察研究，针对其危险度的不同，为患者制定收益最大的预防性治疗方案，从而为CD术后的精准性防治提供依据。

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2016-08-13）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.4.2016-1276

310052杭州，浙江中医药大学第一临床医学院（王梦瑶）；浙江中医药大学附属第一医院消化内科（孟立娜）

孟立娜，E-mail：mln6713@163.com