随闻达，于伟泓

(中国医学科学院北京协和医院眼科，北京100730)

美国最新羟氯喹视网膜病变筛查指南概述

随闻达，于伟泓

(中国医学科学院北京协和医院眼科，北京100730)

羟氯喹越来越广泛地被应用于多种自身免疫性疾病的治疗中．然而，服用羟氯喹和氯喹会出现视网膜毒性进而引发不可逆的视力丧失，服用羟氯喹超过20年后发病率接近20%，故早期诊断尤为重要．本文根据2016年美国眼科年会最新修订的羟氯喹筛查指南，对羟氯喹视网膜病变的发病率、危险因素，以及视野、SD-OCT、mfERG和FAF作为筛查手段的研究结果进行介绍．

羟氯喹;氯喹;筛查;视网膜病变

0 引言

羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和氯喹(chloroquine，CQ)是治疗自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)等的常用药物，属于抗疟药．不良反应有胃肠道反应(如恶心、呕吐)、皮肤和头发受损(如脱发、皮疹)、神经肌肉异常(如兴奋、耳鸣)和眼部病变等．由于眼部视网膜病变可导致不可逆的视力下降，目前尚无有效治疗方法［1］，因此重视和了解视网膜病变的风险因素与筛查方法非常重要．

1 羟氯喹所致眼部病变

服用CQ和HCQ会引起角膜上皮内的药物沉积．但这些角膜变化与视网膜损伤没有直接关系，且与视力下降也不相关，通常是可逆的．

羟氯喹视网膜病变最早由 Easterbrook定义［2］．早期视网膜黄斑区可出现点状或团状的色素沉积，晚期黄斑区可出现典型的“牛眼”样外观，主要是由于药物损害感光细胞，并且随着外核层的萎缩，出现视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层的破坏［3］．致病机理尚不明确．患者早期症状为视力下降、中心或旁中心视物遮挡，晚期可有视物变形与色觉改变．多数文献报告显示视网膜损伤均发生于黄斑区或中心凹旁［4］，且非洲患者和美洲患者的表现多与欧洲患者一致，即出现黄斑中心凹旁的损害［3，5］，但近年来有韩国学者发现亚洲患者在靠近拱环的黄斑区外出现损伤［6］．

2 羟氯喹视网膜病变的发病率

以往认为HCQ引起的视网膜病变发病率较低，有文献报道为0．08%～0．50%，用药10～15年发病率为2%［7］．但根据2016年美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology，AAO)修订后的最新指南指出，服药5年以上发病率接近1%，10年以上发病率接近2%，20年以上发病率上升到接近20%．早期视网膜病变停药后尚有可能恢复，但由于HCQ在体内半衰期长，有些患者停药后病情仍然继续进展，且无有效治疗方法［8－9］．所以临床确定羟氯喹视网膜病变已经发生时，应立即停药，与风湿免疫内科医师协同会诊，并继续进行眼科随访［10］．

3 羟氯喹视网膜病变的危险因素

3．1 主要危险因素 药物相关因素．①药物量:每日最大剂量(＞5．0 mg/kg)、累积剂量(＞1 000 g)危险性增加;②疗程:用药时间＞5年危险性增加;③年龄:＞60岁患者危险性增加;④肝肾疾病:合并肝肾疾病患者危险性增加;⑤合并其它黄斑疾病患者危险性增加;⑥药物相互作用:如同时服用他莫昔芬(用于治疗乳腺癌)，则使HCQ视网膜病变的危险性增加．

一项包含2361例患者的大型回顾性研究［11］中，患者服用羟氯喹超过5年，使用视野和频域光学相干层析成像(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)进行评估，发现视网膜病变的总发病率为7．5%，发病率因每日用药剂量和服药时间的不同而不同．每日用药剂量是最关键的决定因素．本研究中的患者，日平均剂量大约为5．0 mg/kg．因此，Melles［4］认为每日5．0 mg/kg是可接受的，且对大多数患者的病情治疗有效，统计发现＜5．0 mg/kg剂量的患者，在治疗的最初5年发病率＜1%，10年以上发病率＜2%．但服药20年以后，发病率急剧增加至约20%．当日常剂量更高时，风险更高．虽然剂量低时，风险较小，但尚不明确长期使用是否存在真正“安全”的剂量．该研究还发现，同时服用他莫西芬可使视网膜毒性风险增加5倍，具体原因尚不明确．

3．2 次要危险因素 患者相关因素．①体质量因素．有研究［12］证实，HCQ不在脂肪中积存，故应按理想体质量计算:男性=50．0 kg+2．3 kg×(身高－152．4)cm/2．54 cm;女性=45．5 kg+2．3 kg×(身高－152．4)cm/2．54 cm．②遗传因素．有学者认为，有些患者易患羟氯喹视网膜病变是由于遗传因素(如ABCA4基因异常)［13］，而还有报道［14］表明，一些不致病的ABCA4基因多态性实际上可能有保护性，ABCA4中常见遗传变异的次要等位基因延缓了HCQ所致毒性视网膜病变．另外，有研究［15－16］发现细胞色素P450的基因多态性可能影响血药浓度，遗传因素可能是欧洲人和亚洲人眼睛疾病表现差异的原因．

4 筛查策略

AAO建议对于长期服用HCQ或CQ的患者应在开始服药的第一年内进行基线眼科检查，记录任何异常的眼部状况，最关键的是先行眼底黄斑区评估、视野和SD-OCT［17］．考虑到服用羟氯喹初期的低风险，在剂量恰当且无主要风险因素的状况下，可以在5年后再进行每年1次的筛查，如果风险较高，则应每年进行筛查．对于有主要危险因素的患者，可考虑更为频繁的筛查．当患者出现主观视觉改变、视网膜损伤、体质量改变、肝肾疾病以及开始服用他莫昔芬时，应及时就诊［1］．

5 筛查方法

对于早期羟氯喹视网膜病变的诊断并没有“金标准”．AAO认为一些客观检测方法对早期病变有较好的敏感性，如多焦视网膜电图(multifocal electroretinography，mfERG)、SD-OCT和眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)．而时域OCT、眼底荧光素血管造影、全视野ERG、Amsler表格、色觉检查、眼电图等检查并不建议作为筛查手段，因为其敏感性均不足以发现早期病变［17］．

5．1 视野(主观、功能性检查) AAO建议使用10-2白色视标程序，因为白色视标更容易发现细微改变．羟氯喹性视网膜病变一般最早发生于黄斑中心凹旁，因此中心凹旁出现1个暗点也非常有意义，但亚洲患者损伤多出现在黄斑区外，有些甚至与青光眼患者视野结果相似．10-2程序在黄斑区内有较高的分辨率，尤其适用于非亚洲患者，而亚洲患者则需要更宽的测试模式(24-2/30-2)［1，17］．有学者［18］认为红色与白色视标均可适用于早期检测，并且红色视标更敏感，可用于检测更早期病变．但AAO最新的指南则指出红色视标的准确性和一致性稍差，其结果并不准确．

微视野检查:该测试可将视野测试闪光精确定位于视网膜．理论上，它应该比自动视野检查更为有用和可靠，但在实践中，由于长时间的测试易使患者感到疲劳，故其结果并不完全准确，而且尚无任何研究证明其有效性，所以现阶段并未把微视野检查纳入必查项目．

5．2 SD-OCT(客观、结构性检查) 当发生羟氯喹视网膜病变时，非亚洲患者表现为拱环附近的中央凹周围区域感光层变薄，而对于亚洲患者，进行广角扫描或跨血管弓区域扫描则更为重要［3，19－20］．Pasadhika等［21］对于服用HCQ的美洲患者研究发现，其内层视网膜萎缩变薄，尤其是节细胞和内丛状层．还有研究［22］对于服用HCQ的美洲患者研究发现，其羟氯喹视网膜病变显示为“飞碟”样改变(中心凹处视网膜外层基本无改变，而中心凹旁椭圆体带消失、神经上皮层萎缩变薄，黄斑中心凹曲线消失)．AAO的Marmor等［3］研究提示，早期呈现椭圆体带和视锥细胞损害(黄斑区颞下方首先出现)，进展至中心凹旁的外核层变薄，最后可见视网膜色素上皮损害．

SD-OCT对于早期视网膜病变可能不及视野检查或mfERG敏感，但当出现典型性的局部视网膜变薄时，即可确定已经出现了视网膜毒性反应．

5．3 mfERG(客观、功能性检查) mfERG可以客观记录早期视网膜黄斑中央凹周围或黄斑外的异常［23］，且敏感性和特异性更强，同时可以通过比较中心反应环的振幅，为疑似有视野缺损的结果提供双重客观确认．服用HCQ的患者mfERG表现为振幅降低，且以中心凹旁振幅降低最为多见［24］．有研究［25－26］发现在停药后，患者的mfERG有不同程度的改善，振幅与羟氯喹累积剂量呈负相关．这说明mfERG用于监测病情并没有受到原发病的影响［22，26］．Missner等［27］和 Nebbioso等［28］研究均认为眼科随访必须选择视野检查和mfERG检查，视野和mfERG可作为羟氯喹性视网膜病变的标准化检查．但由于mfERG操作的不便性和对检查人员的高要求性，AAO并未将其作为必选项目．

5．4 FAF(客观、结构性检查) FAF能够提供活体眼视网膜色素上皮中脂褐质的分布情况，用于检测视网膜色素上皮改变．早期可无明显改变，晚期RPE丧失表现为低荧光区．FAF在显示眼底后极部的结构性损伤方面作用尤为显著，对于亚洲人群同样应当使用广角模式进行拍摄．

6 总结

目前的治疗研究现状证明，除了停止药物服用，尚无任何饮食或其他药物治疗可以有效预防、治疗或降低羟氯喹视网膜病变发生的风险，即使停药也并不一定能阻止视网膜病变的进展．有学者研究证实，如果在早期发现视网膜病变，停药后病变几乎无进展;但是如果已经出现“牛眼”样病变，且中央中心凹厚度已经变薄，停药后病变仍会继续进展数年［29－30］．故根据Marmor等［30］和2016年AAO指南的意见，对于服用HCQ的患者，筛查方法如下．①做好眼科基线检查;②服药5年后每年进行1次眼科随诊;③伴有其他因素，如出现肝、肾疾病、体质量变化、他莫昔芬的使用时，应提高随访频率;④对于亚洲人群，所有临床检查均应使用广角检查，以便发现离中心凹更远处的病变［1，31］．

眼科医生发现视网膜病变后，若要停止药物治疗，应征询患者和风湿免疫内科医生的意见，确保医疗风险可控(例如SLE突发发作)．眼科医生可根据视网膜病变的严重程度，评估患者后期视力丧失风险．需要指出的是即使采取多种眼科仪器进行筛查，对于早期病变仍然可能漏诊，这提醒所有眼科医生应该更加全面、严谨地对羟氯喹视网膜病变作出判断［32］．

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Overview of the latest screening guidelines for hydroxychloroquine retinopathy in the United States

SUI Wen-Da，YU Wei-Hong
Department of Ophthalmology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedicalSciences，Beijing 100730，China

Hydroxychloroquine(HCQ)is used increasingly in the management of a variety of autoimmune disorders．However，taking HCQ and chloroquine(CQ)can cause retinal toxicity and lead to irreversible visual loss．After taking HCQ for more than 20 years，the prevalence rate of patients is nearly 20%．Therefore，early diagnosis is especially important．According to the latest guidelines of the AAO in 2016，We hereby review the morbidity，risk factors and screening methods of HCQ retinopathy．

hydroxychloroquine; chloroquine; screening; retinopathy

R595．3;R774．1

A

2095-6894(2017)08-13-04

2017－06－19;接受日期:2017－07－03

随闻达．E-mail:276600297@qq．com

于伟泓．博士，副主任医师，副教授．研究方向:眼底病．E-mail:536273640@qq．com