郝敏锋 任 秀 吴中亮

第四军医大学附属西京医院神经内科，陕西西安710032

尼莫地平联合吡拉西坦治疗脑梗死后血管性痴呆的Meta分析

郝敏锋 任 秀 吴中亮

第四军医大学附属西京医院神经内科，陕西西安710032

目的系统评价尼莫地平联合吡拉西坦对比尼莫地平治疗脑梗死后血管性痴呆的疗效与安全性。方法检索自2000年1月～2016年1月期间维普期刊全文数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国生物医学期刊引文数据库（CMCI）、web of science（SCI）、PubMed、Springerlink等数据库内关于脑梗死后血管性痴呆的随机对照试验（RCT），用改良后的Jadad量表进行评价并提取资料，然后运用Review Manager 5.3软件及Stata软件对纳入文献进行系统评价。结果最终纳入5篇RCT，共346例患者，其中172例给予尼莫地平（对照组），172例给予尼莫地平和吡拉西坦联合治疗（观察组）。Meta结果显示，与对照组比较，观察组经6个月治疗后，MMSE评分增高（95%CI：4.40～5.82，Z=14.12，P＜0.000 01）；ADL评分降低（95%CI：-13.00～-7.29，Z=6.96，P＜0.000 01），且不良反应增加比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论尼莫地平联合吡拉西坦治疗脑梗死后血管性痴呆疗效优于单用尼莫地平，不良反应无明显增加。

尼莫地平；吡拉西坦；痴呆

血管性痴呆（VaD）是指各种脑血管病，包括梗死、出血、缺血相关性改变所导致的痴呆综合征［1］。由于VaD机制复杂，病因不详，临床表现多样，缺乏特效的金标准诊断，目前尚缺乏特效的治疗药物［2］。神经心理学测验是识别早期痴呆，评价治疗效果的最佳方法。常用的量表包括简明精神状态检查（MMSE）量表、日常生活能力（ADL）量表等［3］。

尼莫地平是钙离子拮抗剂，通过减少钙离子内流，抑制平滑肌痉挛，缓解脑血管痉挛，改善脑血液循环，同时减少自由基产生，减轻或延缓认知损害过程［4］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的环形衍生物，能够促进脑内ADP转化为ATP，促进乙酰胆碱生成，增强神经兴奋传导，对于因多种脑损害引起的认知障碍有一定疗效［5］。有关吡拉西坦联合尼莫地平联合治疗的脑梗死后血管性痴呆的研究有不少，但由于实验设计欠科学，样本量过少等原因，关于二者联合的疗效及安全性尚缺乏进一步的循证医学证实。本研究汇总相关文献，对尼莫地平联合吡拉西坦在脑梗死后血管性痴呆的疗效及安全性进行系统评价，以期为本病的进一步治疗提供临床决策依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索关键词为①中文为“尼莫地平”、“吡拉西坦”、“痴呆”。②英文为“nimodipine”、“piracetam”、“dementia”。检索以下数据库：①中文数据库：维普期刊全文数据库（CQVIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国生物医学期刊引文数据库（CMCI）。②英文数据库：web of science（SCI）、PubMed、Springerlink。

1.2 纳入标准

①以论著形式发表的随机对照的临床研究。②文献中研究对象的诊疗标准符合《急性缺血性脑卒中诊治指南》［6］中关于脑梗死的诊断标准；继发性血管性痴呆的诊断标准符合国际诊断标准中任意一个诊断标准［7］。③研究对象资料完整，样本量确切；④研究对象的组间资料具有可比性。

1.3 排除标准

①主要信息、数据缺失的论文；②重复性论文：③与本研究信息、结果不具可比性的论文。

1.4 质量评价

采用改良后Jadad量表评价标准进行文献质量评价。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。评价内容包括①随机序列的产生。②随机化隐藏。③盲法。④撤出与退出［8］。

1.5 统计学方法

本次系统评价使用Review Manager 5.3软件进行统计学处理，各试验间的异质性采用Mantel-Haenszel χ2检验。统计学异质性检验水准为0.05。当I2＜50%时，视为无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当I2≥50%时，视为存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析［9］。根据整合后的系统评价结果绘制森林图，以显示研究结论。对于异质性较大的结果采用Ststa软件进行敏感性分析，探讨异质性可能来源；采用倒漏斗图以及Egger法逐层递进分析是否存在发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

2 结果

2.1 文献检索结果

按照关键词，初步检索到文献56篇。按照纳入及排除标准，最终纳入5篇文献。见图1。纳入研究的基本特征见表1。两组患者的性别构成比、年龄等资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 纳入研究质量评价

总结所纳入RCT的偏倚风险见表2，用改良Jadad量表评分并对其进行质量分级：其中5篇文献［10-14］均为3分，均属于低质量，本研究所纳入文献的整体可信度一般。

表2 纳入研究质量评价结果

2.3 治疗有效性

2.3.1 应用尼莫地平联合吡拉西坦组与应用尼莫地平组患者MMSE评分将5篇文献［10-14］纳入分析。各研究结果比较差异无统计学意义（P=0.22，I2=31%），采用固定效应模型进行数据合并。5条横线完全在垂直线的右侧，可见5个结果均有统计学意义。Meta分析结果显示两组合并差值为5.11，其假设检验：Z=14.12，（P＜0.000 01），可以认为尼莫地平联合吡拉西坦组治疗脑梗死后血管性痴呆患者6个月后MMSE评分明显高于尼莫地平组，即尼莫地平联合吡拉西坦组治疗脑梗死后血管性痴呆的疗效优于尼莫地平组，其95%置信区间为（4.40，5.82）。见图2。

2.3.2 应用尼莫地平联合吡拉西坦组与应用尼莫地平组患者ADL评分5篇文献［10-14］纳入分析。各研究结果之间存在显著性差异（P=0.0009，I2=79%），采用随机模型进行数据合并。5条横线完全在垂直线的左侧，其假设检验：Z=6.96（P＜0.000 01），可以认为尼莫地平联合吡拉西坦组治疗脑梗死后血管性痴呆患者6个月后ADL评分明显低于尼莫地平组，即尼莫地平联合吡拉西坦组治疗脑梗死后血管性痴呆患者的疗效优于尼莫地平组，其95%置信区间为（-13.00，-7.29）。见图3。

2.3.3 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者ADL评分敏感性分析ADL评分MD为-10.15，95%置信区间为（-13.00，-7.30）。剔除其中任何一篇文献，MD仍在可信区间内，即敏感性分析前后效应尺度MD不改变，提示结果较为稳健。见图4。

图2 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者MMSE评分森林图

图3 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者ADL评分森林图

2.4 发表偏倚分析

以入选研究的5篇文献［10-14］MMSE评分和ADL评分为指标，绘制倒漏斗图，结果均显示，研究对象散点大致呈底朝下漏斗状，在横轴方向大致对称排列，提示发表偏倚不明显。经Egger偏倚分析，MMSE评分P=0.659（P＞0.05），95%CI（-14.128，10.376）。ADL评分P=0.617（P＞0.05），95%CI（-8.022，11.419），均提示不存在明显发表偏倚。见图5～6。

图4 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者ADL评分敏感性分析

图5 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者MMSE评分倒漏斗图

图6 尼莫地平联合吡拉西坦组与尼莫地平组患者ADL评分倒漏斗图

2.5 纳入研究的不良事件

5篇RCT［10-14］报道患者治疗周期内，观察组与对照组比较，不良反应无明显增加（P＞0.05），且均未报道出现恶性不良反应，总体来看，尼莫地平联合吡拉西坦治疗脑梗死后血管性痴呆不良反应无明显增加。

3 讨论

血管性痴呆（VaD）患者多有卒中史，表现为认知功能显著受损达到痴呆标准，伴有局灶性神经系统受损的症状体征。其中以脑梗死继发的VaD最常见［15］。发病机制一般认为与脑梗死有共同的发病机制和病理变化，如长期高血压引起脑血管玻璃样变、硬化，内膜增厚、坏死，血管通透性改变［16］；糖尿病、胰岛素抵抗综合征以及高血糖的毒性作用通过多种通路引起氧自由基活性及抗氧化状态的异常［17］；高血脂导致引发血管内皮损伤和功能障碍，促使动脉硬化，损伤血管导致神经元功能障碍甚至死亡［18］，引发卒中及认知障碍，严重影响日常生活能力。尼莫地平通过选择性地扩张脑血管，减轻脑梗死后继发的脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环，保护神经，促进认知功能以及其他功能的恢复［19］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的环形衍生物，可促进大脑对于磷脂和氨基酸的利用，增加脑内蛋白质的合成，促进大脑多核糖体的合成，激活脑内腺苷酸激酶，增加脑内ATP的形成和转运，从另一方面保护和修复神经细胞，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成［20］。尼莫地平和吡拉西坦通过不同的药理机制发挥协同作用。

本次研究通过常用的MMSE评分、ADL评分，对经过入选的RCT汇总得出结论：吡拉西坦联合尼莫地平治疗脑梗死后血管性痴呆的疗效优于单用尼莫地平。但本研究尚存在以下不足：①药物来源、药物剂量不完全相同，一定程度影响系统评价的准确性；②符合研究要求的RCT较少，且入选的RCT有好些信息并不完整，比如对于治疗的远期报道，这在一定程度可能会存在一些信息偏倚及发表偏倚；③Meta分析显示结果存在异质性，尤其是对于ADL评分的结果，但由于多数RCT并未交代一些详细的实验信息，如研究类型、剂量梯度以及量表评分等级等，导致无法准确分析异质性来源，从而为临床决策提供更多有效的证据。④鉴于本研究国外并无相应治疗方法报道，国内的文献多数为小样本较低质量，且都是二臂研究，仅和尼莫地平进行了比较，未设立吡拉西坦对照组，所以联合应用作用较优秀的结论并不确切，也可能是吡拉西坦单独作用所致。

整合同类研究资料可以改善单项研究样本量过小以及异质性过大等缺陷，使研究结果更加标准、客观。但限于笔者的文献检索、质量评价、结果分析等水平的限制，加上系统评价并非真正的可信度高的随机对照试验，本研究结果虽然为脑梗死后的血管性痴呆的治疗提供一些依据和方向，但仍需要不断关注国内外新的研究证据可能带来的改变。

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Meta analysis of Nimodipine combined with piracetam in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction

HAO MinfengREN XiuWU Zhongliang
Department of Neurology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Shaanxi Province，Xi＇an 710032，China

Objective To evaluate therapeutic efficacy and safety of nimodipine combined with piracetam vs nimodipine in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction.Methods By searching the randomized controlled trial（RCT）about vascular dementia after cerebral infarction from VIP，CNKI，CBM，CMCI，SCI，PubMed，Springerlink database from January 2000 to January 2016.Review Manager 5.3 software and Stata software was used to extract the data after evaluating the quality of documents by modified Jadad scale and conducting Meta-analysis.Results 5 RCT was included，involving 346 patients，of which 172 patients were treated with nimodipine（the observation group），the others was treated with nimodipine combined with piracetam（the control group）.Meta-analysis showed that nimodipine combined piracetam increased MMSE score（95%CI：4.40-5.82，Z=14.12，P＜0.000 01），reduced ADL score［95%CI：（-13.00，-7.29），Z=6.96，P＜0.000 01］；at the same time，there was no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups after six months（P＞0.05）.Conclusion The efficacy of nimodipine combined with piracetam is better than sole using nimodipine and there is no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups.

Nimodipine；Piracetam；Dementia

R972

A

1673-7210（2016）07（b）-0140-04

2016-03-16本文编辑：赵鲁枫）

郝敏锋（1989.8-），男，第四军医大学2014级神经病学专业在读硕士研究生；主要研究方向：认知障碍、睡眠障碍。

吴中亮（1962.10-），男，博士教授，第四军医大学附属西京医院神经内科科室主任；研究方向：睡眠障碍、认知障碍。