王宇 袁立燕 吉苏云 谢杰 薛汝增 谷梅 陈永锋 杨斌

大疱性系统性红斑狼疮五例分析

王宇 袁立燕 吉苏云 谢杰 薛汝增 谷梅 陈永锋 杨斌

目的 探讨大疱性系统性红斑狼疮的临床及病理特征，提高对该病的认识。方法 对5例大疱性系统性红斑狼疮患者皮损进行组织病理检查，并用鼠抗人免疫球蛋白（IgG，IgM，IgA）及补体C3进行直接免疫荧光检查，对临床、组织病理特点及治疗预后情况进行分析。结果 皮损好发于面部、上肢等曝光部位，临床表现为正常皮肤上出现水疱或者大疱，5例患者病理的典型改变为表皮下水疱，水疱内及真皮乳头可见较多中性粒细胞浸润。5例患者免疫病理均显示免疫球蛋白和（或）补体在基底膜带呈带状沉积。患者对氨苯砜治疗反应较好，糖皮质激素联合免疫抑制有效。结论 大疱性系统性红斑狼疮可能与狼疮肾炎活动有关。氨苯砜联合糖皮质激素或者糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗有效。

红斑狼疮，系统性；水疱；病理学，临床；免疫；氨苯砜；糖皮质激素类；免疫抑制剂

大疱性系统性红斑狼疮（BSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）患者急性皮肤红斑狼疮的一种亚型，表现为全身性表皮下大疱，是SLE病谱中一种少见的临床类型。59%～85%红斑狼疮患者可以发生皮肤损害，但＜5%的患者可发生水疱损害［1-3］。BSLE好发于年轻女性，皮疹为表皮下疱，疱壁紧张，水疱停留时间短暂，预后不留瘢痕。BSLE临床及组织病理与其他自身免疫性疱病均存在相似之处，临床上需要鉴别诊断。我们诊治5例BSLE患者，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 临床资料：2008年2月至2015年5月广东省皮肤病医院BSLE 5例患者，女3例，男2例，年龄14～53岁，平均34.4岁，水疱及大疱皮损持续病程为2个月至1年，平均3个月。

1.2 资料：4%甲醛溶液，冰冻切片机，OCT包埋剂，荧光抗体为异硫氯酸荧光黄（FITC）标记的鼠抗人IgG、IgM、IgA、C3（丹麦 Dako公司）。

1.3 方法：①标本取材：尽可能完整切取患者2处新鲜水疱及周围正常皮肤；②组织病理检查：其中1处取材用4%甲醛溶液固定，石蜡切片，HE染色，光学显微镜下观察结果；③直接免疫荧光：用OCT包埋另一块组织标本，-20℃冰冻切片，厚度4～6 μm，干燥固定。干燥后分别滴加鼠抗人IgG、IgM、IgA、C3，放入湿盒37℃温箱孵育30 min。PBS冲洗5 min×2次，蒸馏水冲洗2 min×1次。滴加缓冲甘油后在荧光显微镜下观察。

作者单位：510091 广州，广东省皮肤病医院 广东省皮肤性病防治中心皮肤科

2 结果

2.1 临床表现：5例患者均有典型的水疱或大疱性损害，表现为正常皮肤上出现黄豆至鸡蛋大小紧张性水疱、大疱，疱壁厚薄不一，尼氏征阴性。例1、例4全身广泛分布水疱、大疱，例2水疱在面部及双前臂，例5水疱在颈部及双前臂，例3水疱主要在颈部、腋窝、腹股沟等皱褶部位（图1～3）。5例患者均符合美国风湿病协会（ARA）1997年修定的SLE诊断标准［4］。其中4例均在SLE诊断明确后，突然出现水疱及大疱性损害，例4为出现水疱损害在前，拟诊为大疱性类天疱疮，在住院过程中，结合实验室检查指标，患者符合SLE的诊断。例3、例5发生水疱的诱因为日晒，例1在糖皮质激素减量过程后发生水疱，例4发病前有明确的上呼吸道感染病史，例2未发现明显诱因。例1、例4伴有发热，例2、3、4、5均伴有血管炎的表现，主要表现为双手指尖的红斑、紫癜、坏死及溃疡等，5例均伴有关节炎或者关节痛的表现，例1、2、3、5同时伴有面部蝶形红斑，3例女性患者伴有脱发增多，例1、3、4伴有口腔溃疡，5例患者均无肌炎、心包炎、胸腔积液及神经系统症状。

2.2 实验室结果：5例血常规均无明显异常；5例均发现尿蛋白阳性，定量++～+++；4例血细胞沉降率增高；4例补体C4降低；5例抗核抗体阳性，滴度为1∶320～1∶3 200，3例抗 Sm 抗体阳性，3例抗dsDNA抗体阳性，3例抗SSA抗体阳性；2例抗心磷脂抗体阳性。

2.3 组织病理检查：5例均提示表皮下水疱，其中3例可见典型的基底细胞液化变性，形成表皮下水疱，4例水疱内及真皮乳头可见较多中性粒细胞浸润，伴有散在嗜酸性粒细胞，1例水疱内及真皮浅层可见散在嗜酸性粒细胞，个别中性粒细胞（图4）。直接免疫荧光（DIF）：5例均显示免疫球蛋白和（或）补体在基底膜带呈线状沉积，其中2例为IgG、IgA沉积，2例为 IgG、IgA、C3 沉积，1例为 IgG、IgA、IgM、C3沉积（图5）。

2.4 治疗及随访：例1为38岁女性，病程中发生水疱时，泼尼松35mg/d，在原治疗上，加用氨苯砜25mg，每天2次，治疗1个月，水疱消退明显，维持半个月，水疱无复发，遂停用氨苯砜，目前已随访7年余，水疱无复发。例2为53岁男性，水疱发生后用甲泼尼龙40 mg/d，联合氨苯砜25 mg，每天3次，治疗半个月，水疱消退，遂停用氨苯砜，2个月后水疱复发，再次使用氨苯砜25 mg，每天3次，治疗3周水疱消退，已随访3年，水疱无复发。例3为37岁女性患者，给予甲泼尼龙36 mg/d，氨苯砜25 mg，每天3次，治疗1周疗效欠佳，将氨苯砜加量至50 mg，每天2次，治疗2周，水疱消退，此期间因不能随诊，中断使用氨苯砜，该患者水疱反复近1年，但多次重新使用氨苯砜均有效，1年后水疱未复发，已随访3年余，水疱无复发。例4为14岁男性，入院后初次诊断为SLE，给予泼尼松65 mg/d，霉酚酸酯1 g，每天2次及氨苯砜25 mg，每天3次，4周后水疱消退，目前已随访10个月，水疱未复发。例5用甲泼尼龙44 mg/d联合环磷酰胺治疗（0.5 g静脉滴注，每2周1次连续2次），4周后，患者水疱亦得到比较好的控制，该患者未使用氨苯砜，目前已随访9个月，水疱未复发。

3 讨论

BSLE好发于非洲裔的年轻女性，后来陆续有发现于其他种族及男性的病例报告，目前BSLE的诊断多采用1995年Yell等［5］修订的BSLE诊断标准。建议符合以下3项条件即可诊断为BSLE：①符合SLE的诊断标准；②并发表皮下水疱或大疱；③DIF或IIF检查发现IgG和 (或)IgM、IgA沉积或结合于基底膜区。本文5例BSLE诊断明确。

BSLE皮损为紧张性大疱或血疱，多发生于炎症性皮损或正常皮肤上，特别好发于曝光部位，如面部、锁骨、双前臂、唇红、黏膜及躯干等部位，但非曝光部位也可累及。临床上需与获得性大疱性表皮松解症和疱疹样皮炎等自身免疫性大疱病相鉴别。BSLE患者的水疱、大疱通常发生在狼疮活动时，常合并肾损害［6-7］。大疱性损害可以是BSLE的首发表现，也可以是SLE患者狼疮活动时的并发症，尤其见于狼疮肾炎的患者，其发生的诱因常包括日晒、感染、糖皮质激素减量等。本文5例患者在狼疮活动较明显时，同时伴发了关节痛、黏膜溃疡、蝶形红斑、脱发、血细胞沉降率增快，补体降低，抗核抗体滴度较高等。大疱性损害发生时，5例均伴有明显的肾损害。例4首发为全身水疱，因发现尿蛋白+++，后来进一步确诊为BSLE。但一些病例报道也发现大疱性损害与 SLE 的相关性有限［5，8］。

BSLE的组织病理表现为表皮下大疱，真皮浅、中层炎症细胞围绕血管周围浸润，真皮上层中性粒细胞聚集，真皮乳头可见微脓疡。BSLE中有大量黏蛋白在真皮网状结构中沉积，这是组织病理上与其他大疱病区别的特征，黏蛋白沉积也可以出现在其他皮肤型红斑狼疮中，但中性粒细胞的浸润提示为BSLE［9］。本文5例中4例组织病理显示，浸润的细胞主要为中性粒细胞。直接免疫荧光与免疫电子显微镜显示，典型的BSLE的特征为IgG、IgA、IgM、补体复合物通常在BSLE患者的基底膜带沉积，可以是颗粒状或者线状沉积，沉积物可以沿着基底膜带连续性沉积，可以延伸至真皮甚至血管周围［8］。

及时、正确诊断BSLE对其治疗及疾病的预后非常重要。Hall等［10］报道，使用糖皮质激素和羟氯喹治疗抵抗的BSLE患者加用氨苯砜（初始量50～100 mg/d）后起效迅速。氨苯砜的初始剂量通常为50 mg/d，一般25～200 mg/d，停止氨苯砜治疗可能导致皮疹复发，但再次给药依然有效，BSLE的治疗中，氨苯砜一般在1年内停药，水疱不再复发［11-12］。我们报道的病例与之相符合，水疱病程持续2个月至1年后无复发。氨苯砜最主要的不良反应是血液学方面以及药物超敏反应综合征，当氨苯砜使用剂量＞100 mg/d时，需警惕溶血性贫血及高铁血红蛋白血症的发生。我们使用氨苯砜治疗4例BSLE患者，均未发现明显的不良反应。

有报道发现，对氨苯砜治疗无反应的BSLE患者可以通过糖皮质激素联合硫唑嘌呤控制水疱及大疱皮损［13］。B淋巴细胞去除目前成为SLE新型且有前景的治疗方法之一，利妥昔单抗作为一种单克隆抗体通过与B淋巴细胞上的CD20抗原特异结合，从而引起B细胞溶解，已经用于治疗SLE［14-16］，对于氨苯砜、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗抵抗的BSLE患者，最近有文献报道利妥昔单抗治疗有效［17-18］。

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Clinicopathological analysis of five cases of bullous systemic lupus erythematosus

Wang Yu,Yuan Liyan,Ji Suyun,Xie Jie,Xue Ruzeng,Gu Mei,Chen Yongfeng,Yang Bin.Department of Dermatology,Guangdong Provincial Dermatology Hospital,Guangdong Provincial Center for Skin Disease and STI Control,Guangzhou 510091,China

ObjectiveTo investigate the clinical and histopathological features of bullous systemic lupus erythematosus （BSLE）,and to improve understanding of BSLE.MethodsLesions from 5 cases of BSLE were subjected to histopathological examination,and direct immunofluorescence （DIF） assay with mouse antibodies against human immunoglobulins （IgG,IgM,IgA）and complement component C3.The clinical and histopathological features,treatment and prognosis of BSLE were retrospectively analyzed.ResultsSkin lesions mostly occurred in sun-exposed areas such as the face and upper extremities,and included blisters or bullae arising on normal-appearing skin.Typical histopathological changes in these patients were subepidermal blisters,and infiltration of plenty of neutrophils within blisters and dermal papillae.Immunopathological study showed band-like deposition of immunoglobulins and/or complement along the basement membrane zone.Patients with BSLE responded well to dapsone,and glucocorticoids combined with immunosuppressive agents were also effective for the treatment of BSLE.Conclusions BSLE may be related to lupus nephritis activity.Glucocorticoids combined with dapsone or with immunosuppressive agents are effective for the treatment of BSLE.

Lupuserythematosus,systemic;Blister;Pathology,clinical;Immunity;Dapsone;Glucocorticoids;Immunosuppressive agents

Yang Bin,Email:yangbin101@hotmail.com

2015-07-24）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.006

杨斌，Email:yangbin101@hotmail.com