头孢唑肟钠生产工艺的分析

2016-10-27孔海欣

生物技术世界 2016年2期

关键词：辛酸异丙醇头孢

孔海欣

（华北制药河北华民药业有限责任公司河北石家庄 050000）

头孢唑肟钠生产工艺的分析

孔海欣

（华北制药河北华民药业有限责任公司河北石家庄 050000）

为使头孢唑肟钠合成工艺得以优化，本文考察了转钠剂种类、有机溶剂、反应温度等条件对头孢唑肟钠反应收率的影响，确认了合成头孢唑肟钠的最优条件。以异丙醇为溶液，以异辛酸钠为转钠剂，20℃为反应温度，三种条件下可以优化头孢唑肟钠的合成工艺条件。

头孢唑肟钠生产工艺合成方法

头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第三代头孢类抗生素，化学名称为（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基］-8-氧代-5-硫杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸钠。该药临床上常用于治疗由敏感细菌所致的败血症、泌尿及生殖系统感染、呼吸道感染等疾病。该药所具有的特点是耐酶、广谱、高效、通过血脑屏障等。头孢唑肟钠的合成主要以头孢唑肟为原料。合成工艺主要有三种，一种是以碳酸钠为转钠剂；另一种是以乙酸钠为转钠剂，在丙酮中析出得到产品；另一种方法是以三乙胺为助溶剂，形成头孢唑肟那酸的三乙胺盐，再以异心酸钠为转钠剂，在乙醇中析出得到产品。以下是对头孢唑肟钠生产工艺的分析。

1 仪器与试剂

头孢唑肟钠合成所需仪器为Brucker AMX-500核磁共振仪、红外光谱仪、Agilent 1100高效液相色谱仪、温度计等。

所需试剂为：头孢唑肟酸（质量分数99.8%）、氢氧化钠、碳酸氢钠、丙酮、无水乙醇、碳酸钠、异辛酸钠等。

2 合成方法

将15.32g的头孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中，使之悬浮于30mL水中。之后滴加含有异辛酸钠16.7g的异丙醇20ml，溶解后成为淡黄色的透明溶液。运用活性炭1.0g对溶液进行室温脱色30min，再进行过滤，用5ml的水洗涤，将滤液合并［1］。滴入300ml的异丙醇，析出白色固体。白色固体析出后，在0～5°环境下，以较慢速度搅拌2h，再次进行过滤，采用异丙醇洗涤滤饼在35℃真空环境下干燥4h，最后得出头孢唑肟钠16，23g。其含水量为6.20%，收率为145°，熔点为227℃，旋光度为145°，纯度为99.34%。析出头孢唑肟钠质量符合《中国药典》2010年版二部标准规定。

表1 转钠剂对反应收率的影响

表2 溶剂对反应收率的影响

表3 温度对反应收率的影响

3 结果与讨论

3.1 转钠剂对头孢唑肟钠收率的影响

对产品收率进行考察时，先称7.66g的头孢唑肟钠酸，在水体积与乙醇体积1：10的条件下以Na2CO3、NaOH、NaHCO3和异辛酸钠为转钠剂，以此考察转钠剂对产品收率的影响。详见表1

从表中可看出，三种无机盐中，NaHCO3的收率为86.3%，其具有较强碱性，易使内酰胺开环，此碱一般不作为转钠剂使用。Na2CO3、NaOH的收率分别为83.9%和81.9%，这两种碱具有的特性是不溶于乙醇，产品中容易引入杂质。异辛酸钠比其他三种碱类收率都高，异心酸钠可溶于乙醇，对于过量的异辛酸钠不用担心其对产品的纯度产生影响，在色泽上对产品也无影响。因此四种转钠剂相比，选择异辛酸钠作为头孢唑肟钠转钠剂最适宜。

3.2 溶剂对头孢唑肟钠收率的影响

头孢唑肟钠在合成的过程中会运用到多种溶剂，这些溶剂对头孢唑肟钠的收率有不同程度的影响。判断溶剂对头孢唑肟钠收率的影响程度时先固定称量头孢唑肟钠酸7.66g，水15ml，异辛酸钠8. 3 0 g，三者发生反应后生成淡黄色溶液。选异丙醇、乙醇、丙酮各150ml作为有机溶液，观察不同溶剂反应收率的变化。详见表2.

从表中可见，三种有机溶液相比，运用乙醇时产品收率较低。选用异丙醇和丙酮时产品收率较高。滴加丙酮易使产品结团、粘稠，干燥之后不易碾碎［2］。选用异丙醇滴加生成的产品晶体好，干燥之后易于粉碎，因此，三种有机溶液相比，选用乙醇更为理想。

3.3 温度对头孢唑肟钠收率的影响

头孢唑肟钠合成过程中温度也是一个重要影响因素，对头孢唑肟钠收率有着一定的影响。考量温度对头孢唑肟钠收率的影响时先固定称量头孢唑肟钠7.66g，异辛酸钠8.30g，水体积与异丙醇水体积比为1：10，在0°、10°、20°的温度下考察温度对产品收率的影响。详见表3。

从表中可见，0°、10°、20°三种温度下，其对产品的收率影响不大，当温度较低时产生的二氧化碳不容易被放出，异辛酸钠粘度会增加，对反应会产生不利影响。所以应该选择较高的温度，所以温度选择20℃较为合适。