●黄志成 敖洁/文

北京市朝阳区食品药品监督管理局

赵丕华/文

华润赛科药业有限责任公司

药用辅料作为药物制剂的重要组成部分，对确保药品安全有效具有重要的作用。然而，由于长期以来对药用辅料的重视不够，我国医药工业虽在过去的20 年里取得了长足的发展，但其中制剂工业明显落后于原料药工业，究其原因，药用辅料产业的落后是造成我国制剂研究开发能力落后的重要因素之一。“齐二药”和“毒胶囊”事件的发生，也充分体现了药用辅料行业规范和监管体系提升的必要性和迫切性。我国药用辅料行业现状如何？需从哪些方面入手对其加以规范？笔者日前就此进行了走访。

审计制度正逐渐流于形式

近年来，我国药品生产企业与国际接轨的趋势加快，我国食药监管部门的监管力度在逐年加强，药品生产企业对药用辅料的要求也迅速提高。对于需要大量资金投入的新药产品，出于降低药品质量风险的目的，相关药品生产企业对关键辅料的选择慎之又慎。此外，对质量源于设计（QBD）和关键质量要素(CQA)的考量，也使得药品生产企业更偏向选用高端辅料。

对已上市药品，很多辅料的批内、批间差异给我国药品生产企业造成了很大的挑战。在我国食药监管部门近年推进的仿制药一致性评价工作中，很多药品生产企业发现了由于辅料性能的不稳定，导致产品体外溶出度产生巨大差异，而这些又往往无法简单地用质量标准去约束。

对于药用辅料市场，跨国公司在华企业和率先实现国际化的国内企业构成了国内高端药用辅料市场。目前，陶氏、FMC、巴斯夫、卡乐康、JRS 等一些国外企业占据了绝大部分的高端辅料市场。国内企业生产的一些实现出口的辅料，多是以工业级或食品级出口，其附加值也远低于药用辅料。尽管大部分药品生产企业与辅料供应商都建立了审计制度，但辅料供应商的质量意识不高，对质量审计工作不配合以及受到药品生产企业自身资源的限制，使得这一制度经常流于形式。药品生产企业要替换不合格辅料供应商，往往由于成本高，备案申报流程繁复和供应商可选性低而难以实现，只能继续使用有潜在风险的辅料。对各药品生产企业来说，所用辅料包材品种规格繁多，对每家辅料供应商进行细致的审计和管理的负担也很重。

现行法规执行情况尚不理想

2006 年，国家食品药品监督管理总局制定了《药用辅料生产质量管理规范》，确定了对生产厂房和设施的洁净控制要求，对机构、人员和职责，厂房和设施，质量保证和质量控制，销售和自检改进等方面都做出了相关规定。但是目前此法规的执行程度还不理想。对药用辅料质量的控制，基本依托于制剂生产企业对辅料供应商通过审计和回顾等方式进行管理。然而，由于对辅料供应商管理的要求不明确、不统一，各制剂生产企业对辅料供应商管理的水平差异很大。

在注册管理上，目前我国对药用辅料实行分级注册、分类管理制度。很多辅料质量标准缺失或过多，且不统一。其中有国家辅料标准、省级辅料标准、食品添加剂标准、GB 标准、行业标准、进口注册标准和企业注册标准等。

目前，我国大部分的药用辅料供应商不仅生产经营药用辅料，同时也供应食品、精细化工、化妆品等行业所用辅料。药用辅料往往销售量比较小，利润占比低，使得企业不愿承担GMP 管理带来的成本增加，企业的质量管理无法达到药用辅料生产经营应有的水平。

▲严格控制辅料质量，是药品生产企业保证产品质量的重要环节

生产企业应为辅料质量保证主体

在当前制药工业全球化的环境下，国内的药用辅料行业和监管部门如何配合，以便促进国内药品生产质量是值得每个业内人士广泛思考的。笔者认为，药品生产企业仍应作为药用辅料质量保证的主体。在药品研发直至上市这一过程中，药品生产企业积累了大量的经验和数据，对药品的关键质量属性(CQA)和相关的关键物料属性(CMA)有最深刻的理解。这种理解使药品生产企业能够实施最准确的辅料风险评估。尽管国内一些药品生产企业还缺乏这方面的能力和经验，但是只有如此才能促进国内药品质量的提高。

食药监管部门需制定适当政策

目前，药品生产企业与辅料生产企业在质量上的沟通并不顺畅。食药监管部门需要制定适当的辅料监管政策，既能利于药品生产厂家实现对辅料的质量控制需求，又能让辅料厂家在变革中得到经济上的补偿和回报。

在药用辅料生产企业中对辅料实施GMP 管理是有效的监管措施。即指导药品生产企业对所用的辅料进行风险评估，并制定相应的辅料供应商须满足的GMP 标准。对辅料生产过程中实施的GMP 需要根据辅料在制剂中的特性制定，此外也要给辅料生产企业充分的时间改进。

大量的辅料供应商审计给药品生产企业和辅料生产企业造成很大的经济与资源负担。不仅如此，各企业不同形式与标准的审计也给本就偏重销售量的辅料厂家造成了不少的困惑。借鉴已经被欧美食药监管部门广泛使用的第三方审计模式或许是降低辅料质量成本，提高行业效率的有效方法。审计由辅料企业申请，第三方机构针对辅料生产场地或单一辅料品种生产达到的GMP 水平进行评估并出具报告。报告只对申请人开放，对制剂企业采取付费购买使用的方式。这种共用GMP 审计报告的模式可以大大降低辅料供需双方的实地审计工作量，同时也能在一定程度上降低企业的供应商审计成本。

应引入“基于风险的检查”模式

由于我国的行业协会并不完全由制药行业和辅料行业的专业人士构成，而实施审计的机构一定要同时具有专业性、权威性与公正性，所以食药监管部门是辅料GMP 第三方审计的适当机构。

国内的企业、行业自律还达不到欧美的水平，食药监管部门实施第三方审计的同时，也大大加强了对辅料安全的监管。在实施辅料GMP 的基础上，食药监管部门可以采取类似美国FDA“基于风险的检查”模式，提升辅料监管水平。

近年来，随着诸多利益驱动的造假事件造成严重后果的案例，欧美国家正在从法规和监管角度加强对整个药品供应链的安全控制。国内的药用辅料行业在经历了“齐二药”和“毒胶囊”事件后，同样需要一场变革，而风险评估和基于风险的监管是促进当前国内辅料行业发展的最可行模式之一。