田琛妍 孙 剑 陈方斌 闫同军 蔡战魁 强 亮 赵 彬 史建平 潘 佳 潘园园 张 隽

①中国.江苏大学临床医学院(江苏镇江)　212013　E-mail：xixiblue222@eyou.com　②解放军第102医院精神科(江苏常州)　213003　△通讯作者



·论著·(精神卫生)

非典型抗精神病药对精神分裂症患者超敏C反应蛋白及血脂代谢的影响

田琛妍①孙 剑②△陈方斌②闫同军②蔡战魁②强 亮②赵 彬②史建平②潘 佳②潘园园②张 隽②

①中国.江苏大学临床医学院(江苏镇江)212013E-mail：xixiblue222@eyou.com②解放军第102医院精神科(江苏常州)213003△通讯作者

目的:探讨4种非典型抗精神病药对精神分裂症患者超敏C反应蛋白及血脂代谢的影响。方法:将115例连续住院的精神分裂症患者随机分为氯氮平组(29例)、利培酮组(29例)、奥氮平组(28例)、阿立哌唑组(29例)，设正常对照组(30例)。均观察12周。在治疗前和治疗12周后分别检测各组的超敏C反应蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A1(APoA1)、载脂蛋白B(APoB)。测量身高和体重，并计算体质量指数(BMI)。结果:①12周后氯氮平组、利培酮组、奥氮平组的hs-CPR(t=-3.512，-21.272，-3.364)、TG(t=-3.431，-3.442，-3.766)、TC(t=-3.260，-17.395，-17.626)、HDL(t=7.634，10.932，8.627)、LDL(t=-3.910，-4.339，-4.274)、BMI(t=-69.570，-33.204，-60.610)均较前有明显差异(P<0.05)；奥氮平组还包括ApoB较前有明显差异(t=-3.173,P<0.05)；阿立哌唑组TC(t=-18.974)、LDL(t=-3.230)、BMI(t=-4.743)较前有明显差异(P<0.05)；健康对照组的各项指标较前均无明显差异(P>0.05)；②治疗12周后各组通过LSD两两比较：氯氮平组、奥氮平组患者hs-CRP明显升高(P<0.05)；氯氮平组、利培酮组和奥氮平组的TC、HDL明显升高(P<0.05)；氯氮平组的BMI明显高于其他4组(P<0.05)。结论:氯氮平、利培酮、奥氮平均有导致hs-CPR、血脂及BMI增高的可能性，将来可能发生心血管疾病的风险也明显增高。

非典型抗精神病药；超敏C反应蛋白；血脂；精神分裂症

非典型抗精神病药的应用目前已越来越广泛，其导致的血脂代谢异常和心血管疾病的不良反应[1]也越来越受到人们的重视，但产生这一机制的原因较为复杂。内科健康研究(PHS)表明，与总胆固醇(TC)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)在正常值75%以下的人群相比,仅总胆固醇(TC)增高的人群其患冠心病的危险性增加2.3倍，而超敏C反应蛋白(hs-CRP)增高的人群其危险性增加1.5倍。而总胆固醇(TC)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)均增高的人群，其发生冠心病的危险性增加到了5倍[2]。hs-CRP和血脂联合预测模式是当前预测冠心病发生风险的最佳模式[3]。以往对于抗精神病药引起血脂代谢的研究[4-6]较多，本文主要探讨非典型抗精神病药对精神分裂症患者超敏C反应蛋白和血脂代谢的影响。

1　对象与方法

1.1对象

为2013年8月-2014年12月在解放军第102医院连续住院的精神分裂症患者，入组标准：①符合中国精神障碍分类和诊断标准第三版(CCMD-3)中的精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁，性别不限，汉族；③无酒精及其他精神活性物质滥用史。排除感染、心血管、免疫、内分泌、肿瘤等躯体疾病，女性患者排除妊娠期、哺乳期，近半年内未服用激素或免疫调节剂，2周内未服用抗精神病药物。共122例符合入组标准的患者被随机分为4个研究组，分别给予氯氮平、利培酮、奥氮平和阿立哌唑。并设立正常对照组，共30例，均为来自解放军第102医院精神科病房的健康陪护人员，排除标准同研究组。

各组给予医院食堂的统一饮食，本研究已经通过102医院伦理委员会讨论，所有参与者均签署知情同意书。

最终共115例完成实验，脱落7例，其中1例来自氯氮平组，因并发肺炎而自动脱落；有4例为自动出院而脱落，利培酮组及阿立哌唑组各1例，奥氮平组2例；有2例因为精神症状控制不佳换药而自动脱落，利培酮组和阿立哌唑组各1例。脱落病例不纳入统计。

将5个组治疗前的一般资料采用单因素方差分析显示，各项指标均无显著性差异(P>0.05)，见表1。

1.2方法

1.2.1给药方法药物均从小剂量逐渐加至治疗量，氯氮平组为350～550 mg/d，平均剂量(423.1±28.3)mg/d；利培酮组4～6mg/d，平均剂量(4.0±2.1)mg/d；奥氮平组10～20mg/d，平均剂量(15.2±4.9)mg/d；阿立哌唑组15～30mg/d，平均剂量(18.5±5.3)mg/d。

表1　5个组的一般资料比较±s)

1.2.2血标本的收集和储存5个组在早上6点到7点之间采集前臂静脉血(治疗前和第12周末各检测1次)，采集10mL血并置于分离胶-促凝管中，分离血清用于检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A1(APoA1)、载脂蛋白B(APoB)。

1.2.3体质量指数测定在治疗前和治疗的第12周末分别测量5个组的身高和体重，并分别计算体质量指数(BMI)，BMI=体质量/身高2(kg/m2)。

1.3统计处理

数据采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。分别采用单因素方差分析，配对t检验和LSD两两比较。

2　结　果

2.15个组治疗前后的各项指标比较

采用配对样本的t检验显示，治疗12周后氯氮平组、利培酮组、奥氮平组的hs-CPR、TG、TC、HDL、LDL、BMI均较前有明显差异(P<0.05)；奥氮平组还包括ApoB较前有明显差异(P<0.05)；而阿立哌唑组TC、LDL、BMI较前有明显差异(P<0.05)；对照组各项指标较前均无明显差异(P>0.05)，见表2。

2.2治疗后5个组各项指标的差异性比较

采用单因素方差分析以及LSD两两比较显示，5个组的hs-CRP不相等(F=2.984，P<0.05)；两两比较显示，氯氮平组、奥氮平组患者治疗后hs-CRP明显高于对照组和阿立哌唑组，且差异有显著性(P<0.05)。5个组的TC不相等(F=5.096，P<0.05)；两两比较显示，氯氮平组、利培酮组和奥氮平组的TC明显高于对照组和阿立哌唑组，且差异有显著性(P<0.05)；而氯氮平组、利培酮组和奥氮平组3组之间比较无显著性差异。5个组患者的HDL不相等(F=6.759,P<0.05)，两两比较显示，氯氮平组、利培酮组和奥氮平组的HDL明显高于对照组和阿立哌唑组，且差异具有显著(P<0.05)，而氯氮平组、利培酮组和奥氮平组3组之间无显著性差异。5个组的TG、LDL、AP0A1、AP0B无显著性差异(P>0.05)；5个组的BMI不相等(F=32.235，P<0.01)，两两比较显示，氯氮平组的BMI明显高于其他4组，且差异具有显著性(P<0.05)，说明氯氮平组BMI水平最高，其次奥氮平组的BMI明显高于利培酮组、阿立哌唑组和对照组，且差异具有显著性(P<0.05)，说明奥氮平组BMI仅次于氯氮平组，而其余3组无显著性差异,见表2。

表2　5个组在治疗前后的各项指标比较±s)

注：a表示与对照组相比差异有显著性(P<0.05)；b表示与阿立哌唑组相比差异有显著性P<0.05)；c表示与奥氮平组相比差异有显著性(P<0.05)；d表示与利培酮组相比差异有显著性(P<0.05)

3　讨　论

CRP是一种较敏感的急、慢性炎症反应标志物，而hs-CRP则是在检测的灵敏度上更为精确。hs-CRP是由活化巨细胞分泌的细胞因子白细胞介素-6(IL-6)刺激肝细胞后产生的一种急性时相反应蛋白。研究发现，hs-CRP可以促进动脉的粥样硬化：hs-CRP可以在动脉粥样病变局部沉积；诱发内皮细胞分泌和表达黏附分子和化学趋化因子[7-8]；诱导IL-6和内皮素-1的分泌；减少内皮细胞一氧化氮合成酶的活性和表达[9]。从而导致血管内皮细胞损伤，促进血管内皮细胞增生、迁移、动脉内膜增厚，最终导致了动脉粥样硬化的形成[10]，而且与心血管疾病关系密切[11-12]。一系列研究表明，hs-CRP不仅可以用来有效地预测心血管疾病发生的风险，也可以用来评估未来6～10年间出现心血管疾病的可能性。美国内科健康研究(PHS)显示，在最高组别的hs-CRP患者，其未来发生疾病的风险是健康人的2倍；而其发生心肌梗死的风险是健康人的3倍，发生外周动脉疾病的风险则增加到4倍。欧洲监测冠心病发展趋势及确诊该疾病的Augsburg研究则显示,最高组别的hs-CRP患者，在未来冠状动脉疾病的发病危险是健康人的2.6倍[13]。Morrow[14]等对一组健康人群进行了为期2年的随访，研究发现，当hs-CRP分别为0.05～<1.00 mg/L、1.00～<3.00mg/L和3.00～<10.00mg/L时，急性冠状动脉综合征的发生率分别为1.6%、3.7%和6.1%。说明随着hs-CRP的增高，急性冠脉综合征发生的风险也明显增加。本研究发现，氯氮平组、利培酮组和奥氮平组在治疗12周后不仅引起血脂的增高，还引起了hs-CRP的明显增高，而阿立哌唑组和正常对照组的hs-CRP无明显增高，说明服用氯氮平、利培酮、奥氮平的精神分裂症患者未来可能发生心血管疾病的几率要明显增加。

2011年国内的一项仅比较奥氮平和阿立哌唑的研究[15]显示，精神分裂症患者在分别使用奥氮平和阿立哌唑12周后，奥氮平组的hs-CRP和血脂水平明显增高，而阿立哌唑组则无明显升高。本研究结果显示，治疗12周后5个组中氯氮平组、奥氮平组患者的hs-CRP水平明显高于其他组(P<0.05)；氯氮平组、利培酮组和奥氮平组的TC、HDL要明显高于阿立哌唑组和对照组(P<0.05)；而氯氮平组的BMI要明显高于其他4组(P<0.05),奥氮平组BMI则仅次于氯氮平组。说明这4种不同的非典型抗精神病药对精神分裂症患者的hs-CRP、血脂和BMI的影响是不同的，其中氯氮平、奥氮平均会导致hs-CRP和血脂的明显升高，氯氮平对BMI的影响最大，而阿立哌唑对hs-CRP、血脂和BMI的影响不大。

长期使用非典型抗精神病药物会引起代谢综合征发生率的增加[16]，这已得到许多研究的证实。代谢综合征也是引发心血管疾病非常重要的危险因素，而hs-CRP几乎在代谢综合征的所有过程中都起着主要的作用。依据美国国家胆固醇教育计划专家组第3次报告：hs-CRP与代谢综合征关系密切，因为hs-CRP水平不仅与甘油三酯、肥胖、高血压、空腹血糖有关，也与胰岛素抵抗、内皮功能失调以及受损的纤维蛋白溶解有关(这些因素均与代谢综合征有关)[17]。因此，我们是否可以推测，随着hs-CRP水平的升高，患者发生代谢综合征的可能性也增加。

hs-CRP和血脂已被内科作为预测发生心血管疾病风险的生物学指标。近年来，随着非典型抗精神病药的广泛应用，精神疾病治疗过程中导致了代谢综合征和伴发心血管疾病的发生率明显增高。本研究探讨的4种不同的非典型抗精神病药对精神分裂症患者hs-CRP和血脂的影响存在差异。虽然在研究周期内并未出现代谢综合征和心血管疾病，但本研究认为，将其作为精神专科预测代谢综合征和心血管疾病发生的生物学指标，存在较高的临床应用价值。

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Effects of Atypical Anipsychotic Drugs on the High-sensitivity C-reactive Protein and Blood Lipid in Patients with Schizophrenia

Tian Chenyan,Sun Jian,Chen Fangbin,et al

Department of Psychiatry,The PLA 102 nd Hospital,Changzhou 213003,China

Objective:To explore the effects of four kinds of atypical anti-psychotic drugs on the levels of high-sensitivity C-reactive protein and blood lipid in patients with schizophrenia.Methods:115 patients with schizophrenia were randomly divided into four groups:Clozapine group(n=29),risperidone group(n=29),olanzapine group(n=28),and aripiprazole group(n=29).Setting one control group(n=30).The follow-up examination of each group was performed for 12 weeks.The levels of high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),triglyceride(TG),total chole-sterol(TC),high-density lipoprotei，n(HDL),low-density lipoprotein(LDL),apolipoproteinA1(APoA1),apolipoproteinB(APoB)were measured before and after the treatment course,respectively.The waist circumference,height and weight were also measured to evaluate the body mass index(BMI).Results:① After 12 weeks,the levels of hs-CRP(t=-3.512，-21.272，-3.364),TG(t=-3.431，-3.442，-3.766),TC(t=-3.260，-17.395，-17.626),HDL(t=7.634，10.932，8.627),LDL(t=-3.910，-4.339，-4.274)，BMI(t=-69.570，-33.204，-60.610)in clozapine group,risperidone group and olanzapine group,showed clear differences(P<0.05),compared with those before tre-atment.The levels of ApoB in olanzapine group were obviously different compared with that before treatment(t=-3.173P<0.05).The levels of TC(t=-18.974),LDL(t=-3.230),BMI(t=-4.743)in aripiprazole group were obviously different compared with that before treatment(P<0.05).There was no significant difference in each figure of the control group(P>0.05).② After 12 weeks,the levers of hs-CRP in clozapine group and olanzapine group were higher than other groups(P<0.05).The levels of TC,HDL in clozapine group,risperidone group and olanzapine group increased significantly(P<0.05).The levels of BMI in clozapine group was significantly higher than those in the other groups(P<0.05).Conclusion:The levels of high-sensitivity C-reactive protein,blood lipid and body mass index in patients with schizophrenia are increased by the three factors(clozapine,risperidone,olanzapine).The risk of cardiovascular disease may also significantly increased in the future.

Atypical antipsychotic drugs;High-sensitivity C-reactive protein;Blood lipid;Schizophrenia

R749.053，R749.3

A

1005-1252(2016)06-0816-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2016.06.006

2015-12-20)