王智霞　乔玉春



·论著·

联合检测微循环、脂代谢及炎性相关因子对阿魏酸哌嗪治疗糖尿病肾病的临床评价

王智霞乔玉春

目的探讨糖尿病肾病应用阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗对患者微循环、血脂、炎性因子和特征性标志物的影响。方法136例糖尿病肾病患者随机分为对照组和联合组，每组68例。对照组采用饮食及生活方式干预、降糖药物控制血糖，厄贝沙坦片口服，初始剂量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。联合组在对照组基础上加用阿魏酸哌嗪分散片，口服，100～200 mg/次，3次/d。2组均服药8周。观察2组治疗前后微循环指标[一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血栓素-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F-1α(6-Keto-PGF-1α)、超氧化物歧化酶(SOD)]、血脂[胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)]、炎性因子[C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)]和特征性标志物[同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素(CysC)、血管内皮生长因子(VEGF)]的水平。结果2组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于治疗前，ET-1、TXB2水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于对照组，ET-1、TXB2水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后TC、TG、LDL水平显著低于治疗前和对照组，HDL水平显著高于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后TC水平低于治疗前，HDL水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗后CRP、TNF-α和IL-6水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组上述指标治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组治疗后上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论应用阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病可以有效改善患者肾脏微循环障碍，纠正脂质代谢紊乱，降低炎性反应程度，减轻肾脏损害，达到保护肾脏的作用。

肾病，糖尿病；阿魏酸哌嗪；厄贝沙坦；微循环；血脂；炎性因子

近年研究发现，我国糖尿病发病率为113.99/10万～277.08/10万，且3年累计发病率为6.39%，糖尿病发病率呈上升趋势[1-3]。糖尿病肾病是糖尿病患者的主要并发症之一，其发病原因主要为遗传因素、代谢与血液动力影响、肾小球滤过屏障功能改变、蛋白质的非酶糖化、多元醇通道活性增加与肌醇代谢紊乱、激素和细胞因子等。研究发现，血糖值、总胆固醇、同型半胱氨酸、C反应蛋白、血压等与糖尿病肾病的发生密切相关[4-6]。厄贝沙坦为血管紧张素受体阻断剂(ARB)类制剂，“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”指出ARB在糖尿病肾病中具有降压、减少尿蛋白和保护肾功能的作用[7]。阿魏酸哌嗪具有降低肾小球高灌注、高压力、高滤过，控制血压，同时还能够降低血浆血管紧张素Ⅱ、血清肌酐、尿蛋白水平的作用[8，9]。本研究应用阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病，探讨二者对患者生化指标、血糖、血压和炎性因子的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2014年11月至2015年12月住院治疗的糖尿病肾病患者136例，入选患者均符合“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”相关确诊标准[7]，其中男84例，女52例；年龄45～76岁，平均年龄(50±11)岁；体重指数21～26 kg/m2，平均(22±3)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(12±5)年；糖尿病肾病病程5～34个月，平均(16±6)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期79例，Ⅳ57例。入选患者随机分为对照组和联合组，每组68例。对照组中，男43例，女25例；年龄46～75岁，平均年龄(49±12)岁；体重指数21～25 kg/m2,平均(21±4)kg/m2；糖尿病病程9～15年，平均病程(13±4)年；糖尿病肾病病程5～32个月，平均(15±5)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期39例，Ⅳ29例。联合组中，男41例，女27例；年龄45～76岁，平均年龄(51±12)岁；体重指数22～26 kg/m2，平均(23±4)kg/m2；糖尿病病程8～16年，平均病程(14±3)年；糖尿病肾病病程6～34个月，平均(17±7)个月；糖尿病肾病分期：Ⅲ期40例，Ⅳ28例。2组性别比、年龄、体重指数、糖尿病病程、糖尿病肾病病程、分期等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院医学伦理委员会审查批准。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准：①患者符合“糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)”[7]相关诊断标准；②患者血糖水平平稳；③患者有良好的认识，意识清晰，能配合检查、治疗；④患者和(或)家属知情同意，并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①其他原因导致的肾脏损害，如高血压、肾小球肾炎、感染、梗阻等；②患者血糖水平控制不佳，甚至出现酮症酸中毒；③严重的心、肝等功能不全者；④恶性肿瘤患者；⑤近期使用ARB类或抗凝药物；⑥对治疗中药物成分过敏者；⑦孕产妇或哺乳期女性；⑧患者和(或)家属不同意进行相关治疗。

1.3治疗方法

1.3.1对照组：①饮食及生活方式：低蛋白饮食，可以减少蛋白尿，改善糖尿病肾病并发症、延缓肾功能。适量运动、戒烟戒酒。②血糖：应用胰岛素、刺激胰岛β细胞药物、胰岛素增敏剂及α葡萄糖苷酶抑制剂进行配伍治疗，其中双胍类可造成蓄积产生乳酸性酸中毒，噻唑烷二酮类可导致水肿，加重充血性心理衰竭，需要慎用，葡萄糖苷酶抑制剂主要经肾脏代谢，肾功能严重受损患者应慎用。对患者血糖水平应实时监控，并对降糖药物进行剂量或药品的调整，糖化血红蛋白水平控制在7%～9%[7]。③降压：高血压是糖尿病肾病发生、发展的主要原因之一，首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物。本研究使用ARB类药物厄贝沙坦片(商品名：安博维，法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生产)0.15 g/片，口服，初始剂量0.15 g/d，增量至0.3 g/d。服用8周。

1.3.2联合组：在对照组治疗基础上，加用阿魏酸哌嗪分散片(山东希尔康泰药业)，50 mg/片，口服，100～200 mg/次，3次/d。服用8周。

1.4观察指标抽取2组患者静息状态下清晨空腹肘静脉血5 ml，EDTA-2Na抗凝处理，1 500 r/min离心10 min，取上清。

1.4.1微循环指标检测：采用Elisa酶联免疫法检测2组患者治疗前后血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血栓素-2(TXB2)、6-酮-前列腺素F-1α(6-Keto-PGF-1α)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。试剂盒购自上海通蔚实业有限公司，严格按照说明书进行操作，测量3次取平均值。

1.4.2血脂检测：采用罗氏Modular全自动生化分析仪测定患者血清胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平。

1.4.3炎性因子检测：采用Elisa酶联免疫法检测2组患者治疗前后血清C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。

1.4.4特征性标志物检测：同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素(CysC)采用日本日立公司7080全自动生化分析仪检测。血管内皮生长因子(VEGF)采用美国Bio-Rad680酶标分析仪检测。

2　结果

2.12组微循环指标比较2组治疗前NO、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF-1α和SOD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于治疗前，ET-1、TXB2水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于对照组，ET-1、TXB2水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

指标对照组治疗前治疗后联合组治疗前治疗后NO(μmol/L)44±554±6*43±665±9*#ET-1(pg/L)94±886±5*93±776±4*#TXB2(ng/L)82±865±6*81±981±3*#6-Keto-PGF-1α(ng/L)52±960±10*51±874±12*#SOD(U/ml)72±681±8*73±593±9*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.22组血脂检测水平比较2组治疗前TC、TG、LDL和HDL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合组治疗后TC、TG、LDL水平显著低于治疗前和对照组，HDL水平显著高于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后TC水平低于治疗前，HDL水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表22组血脂检测水平比较

组别TC治疗前治疗后TG治疗前治疗后LDL治疗前治疗后HDL治疗前治疗后对照组9.4±2.47.8±1.7*3.2±0.63.1±0.44.52±0.714.22±0.610.75±0.220.99±0.31*联合组9.3±2.65.0±1.1*#3.3±0.51.6±0.3*#4.40±0.802.70±0.20*#0.76±0.231.71±0.35*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.32组炎性因子水平比较2组治疗前CRP、TNF-α和IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组治疗后CRP、TNF-α和IL-6水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组上述指标治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别CRP治疗前治疗后TNF-α治疗前治疗后IL-6治疗前治疗后对照组107±22101±20 261±35259±34 6.6±2.06.4±1.5联合组108±2379±15*#263±37122±23*#6.5±1.94.4±1.1*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.42组特征性标志物水平比较2组治疗前VEGF、CysC和Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组治疗后上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别VEGF(pg/ml)治疗前治疗后CysC(mg/L)治疗前治疗后Hcy(μmol/L)治疗前治疗后对照组202±45156±34*1.78±0.351.25±0.26*19.6±2.914.5±2.3*联合组205±43122±16*#1.79±0.340.91±0.11*#19.9±3.011.0±1.4*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3　讨论

糖尿病肾病是糖尿病微血管的主要并发症，是终末期肾病的主要原因。因此，加强糖尿病肾病的治疗，通过检测实验室检查指标评估治疗效果至关重要。本研究通过应用阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病对患者微循环、血脂、炎性因子和特征性标志物水平的影响进行评价，取得了良好效果。

厄贝沙坦是临床治疗高血压的一线用药，临床研究发现，其具有降压、心脏保护功能、抑制房颤等作用，可以有效降低患者血清炎性因子、改善血流动力学，保护肾功能[10]。厄贝沙坦对单侧输尿管梗阻、高血压合并肾损伤、慢性肾小球肾炎、肾功能衰竭等有良好的治疗效果，且高剂量厄贝沙坦治疗糖尿病肾病可以有效控制血压，缓解患者蛋白尿症状，临床效果显著[11-15]。阿魏酸是植物中提取的酚酸，现多化学合成，其具有抗氧化、抗血栓、降脂、防治冠心病、抗菌、抗突变和防癌的作用[16]。糖尿病肾病患者应用阿魏酸哌嗪进行治疗可以明显减少尿蛋白排泄、降低血黏度，增加肾脏血液灌注，从而改善患者肾脏功能[17-19]。糖尿病肾病患者多存在肾脏微循环障碍、脂质代谢紊乱和炎性反应[20-22]。本研究发现2组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于治疗前，ET-1、TXB2水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后NO、6-Keto-PGF-1α和SOD水平均显著高于对照组，ET-1、TXB2水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组治疗后TC、TG、LDL水平显著低于治疗前和对照组，HDL水平显著高于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后TC水平低于治疗前，HDL水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗后CRP、TNF-α和IL-6水平显著低于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组上述指标治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的促血管生成因子，与糖尿病肾病密切相关，而胱抑素(CysC)是反映肾小球滤过功能及早期肾损伤的灵敏标志物，同型半胱氨酸(Hcy)与糖尿病微血管病变严重程度有关[23,24]。本研究显示，2组治疗后VEGF、CysC和Hcy水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，联合治疗组治疗后上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，应用阿魏酸哌嗪联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病可有效改善患者肾脏微循环障碍，纠正脂质代谢紊乱，降低炎性反应程度，减轻肾脏损害，达到保护肾脏的作用。

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