清热活血化痰方对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

2016-09-08白建乐张书金刘恒亮崔志梅

河北医药 2016年17期

白建乐　张书金　刘恒亮　崔志梅

·论著·

白建乐张书金刘恒亮崔志梅

目的探讨清热活血化痰方对2型糖尿病患者血糖及胰岛素抵抗的影响。方法92例2型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组，每组46例。2组均在生活干预基础上加服盐酸二甲双胍片，500 mg/次，餐前服用，3次/d。治疗组在对照组基础上口服清热活血化痰方,疗程均为12周。观察治疗前后2组空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的变化。结果2组FPG、2 hPG、HbA1c治疗后较治疗前均明显下降(P<0.05)，且治疗组较对照组治疗后下降更明显(P<0.05)。2组FINS、HOMA-IR治疗后均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后治疗组FINS、HOMA-IR较对照组明显下降(P<0.05)。结论清热活血化痰方具有降低2型糖尿病患者血糖及改善胰岛素抵抗的作用。

清热活血化痰；血糖；糖化血红蛋白；糖尿病；胰岛素抵抗

糖尿病是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢疾病群，持续高血糖与长期代谢紊乱可导致全身组织器官的损害[1]。我国糖尿病患者中，超过90%为2型糖尿病[2]。胰岛素抵抗是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象,即胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性和反应性降低[3]。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，是2型糖尿病的发病主要因素之一，贯穿于2型糖尿病的整个发病过程。临床常见的胰岛素抵抗较多发生在代谢综合征，即以高胰岛素血症为基础的多种糖代谢、脂质代谢、高血压、肥胖等心血管危险因素所构成的综合征，其发展结果为2型糖尿病和动脉粥样硬化(冠状动脉病、脑动脉硬化、颈内动脉硬化)导致缺血性心脑血管病变，如心绞痛、心肌梗死、脑卒中[2]。防治糖尿病及其并发症的关键措施之一是针对胰岛素抵抗进行干预，而如何改善胰岛素抵抗也是糖尿病治疗领域热点问题。其中，中医药对胰岛素抵抗的改善作用受到越来越多的重视。本文探讨清热活血化痰方对2型糖尿病患者的血糖及胰岛素抵抗的影响，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院内分泌科2013年2月至2014年2月收治的2型糖尿病患者92例，随机分为治疗组和对照组，每组46例。治疗组：男24例，女22例；年龄35～65岁，平均年龄(47±5)岁；病程1～15年，平均(6.1±2.6)年。对照组：男23例，女23例；年龄36～67岁，平均年龄(48±6)岁；病程1～17年，平均(7.0±3.7)年。2组患者一般资料包括年龄、性别比、病程等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2试验标准

1.2.1诊断标准：糖尿病诊断参照1999年WHO提出的糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准[1]：①糖尿病症状(指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻)+任意时间(指1 d内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量)血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)或②空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)或③OGTT(采用75 g无水葡萄糖)试验中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。注：需再测1次，予以证实，诊断才能成立。

1.2.2纳入标准：① 糖尿病诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准[1]；② 2周内未使用任何降糖药物治疗，入组时糖化血红蛋白(HbA1c)<9%；③ 年龄40～70岁；④ 同意参加此次研究并能配合治疗的患者。

1.2.3排除标准：①1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病者；②近二个月内出现过糖尿病急性并发症(如糖尿病酮症及酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、低血糖症、乳酸性酸中毒、急性感染等)；③妊娠或准备妊娠，或哺乳期女性；④有严重心、肝、肾功能不全，或具有其他严重疾病；⑤对药物过敏患者；⑥资料不全的患者。

1.3治疗方法

1.3.1生活干预：患者均参加我院内分泌科糖尿病俱乐部开展的宣教课程，进行健康教育和饮食、运动治疗。饮食治疗：患者均通过参加糖尿病宣教课程，指导合理控制总热能摄入，首先根据患者年龄、性别、身高用简易公式计算出理想体重[理想体重(kg)=身高(cm)-105]，然后根据理想体重和工作性质，参照原来的生活习惯等因素计算每日所需总热量。按照糖尿病饮食控制原则合理饮食搭配和量的控制，戒烟酒，忌食葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品。

1.3.2运动治疗：根据患者年龄、性别、身体状况指导患者规律参加有氧运动锻炼。运动强度以小于50%的VO2max[(220-年龄)×60%]及运动后无气喘，次日清晨睡醒无肢体疲乏酸胀不适为度，每次运动时间30～60 min，3次/周。教育及实施效果由我院内分泌科糖尿病俱乐部管理组评价，实施效果不良者及时反馈信息，并及时纠正。

1.3.3药物治疗：2组均在生活干预基础上加服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司)，每次500 mg，餐前服用，3次/d，连续治疗12周。治疗组在生活干预及口服盐酸二甲双胍片基础上，加服清热活血化痰方。方剂组成：黄连10 g，黄芩10 g，大黄9 g，丹参15 g，葛根15 g，茯苓12 g，全瓜蒌15 g，每天1剂，中药饮片水煎，每天早晚餐后1 h口服。药物由石家庄市乐仁堂药店提供。

1.4观察指标

1.4.1血糖及安全性：由我院中心实验室测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，同时测定血常规、肝功能、肾功能、尿常规等，由我院功能科测心电图。

1.4.2胰岛素抵抗：观察2组空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化，HOMA-IR=(FINS × FPG)/22.5，HOMA-IR>2.8表示存在胰岛素抵抗。

2　结果

2.1一般情况试验过程中，治疗组脱落3例，对照组脱落2例；共脱落5例，脱落率为5.4%，满足试验基本要求。

2.22组患者FPG、2 hPG和HbA1c比较2组FPG、2 h PG、HbA1c治疗后较治疗前均明显下降(P<0.05)；且治疗组较对照组治疗后下降更明显(P<0.05)。见表1。

2.32组FINS、HOMA-IR比较2组FINS、HOMA-IR治疗后均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05);治疗后治疗组FINS、HOMA-IR较对照组明显下降(P<0.05)。见表2。

组别FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)治疗组治疗前(n=46)8.82±1.6811.50±2.018.50±1.20 治疗后(n=43)6.25±1.41*#8.45±2.34*#6.21±0.69*#对照组治疗前(n=46)8.95±1.6712.10±2.128.41±1.24* 治疗后(n=43)7.66±1.63*10.20±2.11*7.30±0.75*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

组别FINS(mU/L)HOMA-IR治疗组治疗前(n=46)12.24±4.574.73±0.35 治疗后(n=43)7.28±1.28*#2.11±0.21*#对照组治疗前(n=46)12.84±4.764.92±0.31 治疗后(n=44)9.16±1.86*3.32±0.27*

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3　讨论

糖尿病属于中医“消渴”范畴，古今医家均对其有过详细论述。胰岛素抵抗是现代医学名词，中医学并没有相应记述，但现代研究对其有不少探讨。胰岛素通过对特异性葡萄糖运载系统的刺激，使对胰岛素敏感的组织(主要包括肝脏、肌肉、脂肪等)增加对葡萄糖的摄取，使得碳水化合物分解，释放能量，以供机体生理需要；并可将多余的碳水化合物通过糖异生(非糖物质转变为葡萄糖)途径合成肝糖原、肌糖原等，或合成蛋白质、脂肪等储存起来以供机体需要。因此，若出现胰岛素抵抗(包括受体前抵抗、受体水平抵抗、受体后水平抵抗)，可致靶器官和组织对胰岛素的生物学效应的反应性降低或丧失，并进一步导致血糖升高而发展成为 2 型糖尿病。胰岛素的这些生理功能与脾主运化的功能相似[4]。有研究显示，痰浊、瘀血、痰瘀毒交结是胰岛素抵抗发生的基本病因[5]。也有人应用反证的方法，通过活血化瘀方药的治疗，证明胰岛素抵抗与瘀血的密切关系[6]。中医认为脾主运化，禀赋不足、嗜卧懒动、饮食不节等均可导致脾胃虚弱，运化失司，从而影响饮食物的消化、吸收，气血津液生化不足，机体失养，肺生燥热，胃火内盛，而导致消渴的发生。胰岛素抵抗患者胰岛素绝对或相对不足，其病机也可是脾运化水谷精微功能不足、脾为胃行其津液的功能减退，脾虚痰瘀是胰岛素抵抗发生的原因之一[7]。也用研究认为认为痰浊、瘀血、痰瘀毒交结是 IR发生的基本因素[5]。刘望舒等[4]认为，脾运失司，水精布散失常，津液停滞，从而化生痰浊、瘀血。脾虚与痰瘀互为因果，痰瘀内阻贯穿糖尿病的始终。笔者结合对糖尿病及胰岛素抵抗的认识，将其病机特点概括为“浊毒互结”，即“痰湿瘀血为浊，热为毒，痰湿瘀血热毒互结为病”，以清热活血化痰为治法，组成清热活血化痰方(复方三黄汤)。

本研究显示，在饮食、运动的基础上加服二甲双胍后，较治疗前无论在FPG、2 hPG、HbA1c均明显改善(P<0.05)，若再加服清热活血化痰方，在以上3个方面除较治疗前也有明显改善(P<0.05)外，且治疗组较对照组在以上3方面改善更明显(P<0.05)，也说明清热活血化痰方有改善FPG、2 hPG、HbA1c的作用。在FINS、HOMA-IR方面，治疗组较对照组明显下降，说明清热活血化痰方具有一定的改善胰岛素抵抗的作用。张秀玲等[8]认为，黄连苦寒润下，有保护胰岛功能，改善胰岛素抵抗的作用。临床及实验研究均已证明黄连具有增强胰岛素敏感性，控制血糖的作用，其主要活性成分是小檗碱[9,10]。小檗碱具有降血糖、纠正脂质代谢紊乱的作用，可增加胰岛素敏感性、促进胰岛素的分泌[11]，改善胰岛素抵抗，临床中已经用于治疗2型糖尿病。动物实验也显示，黄连素可改善模型动物的胰岛素抵抗，提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性，其机制能是通过诱导 3T3-L1 脂肪细胞和 L6 骨骼肌细胞AMPK 磷酸化，从而启动蛋白激酶通路而实现[12]。药理研究显示，黄芩中的黄芩苷元有较强的α-葡糖苷酶抑制活性,黄芩苷对血糖升高有抑制作用[13]。黄芩苷为黄芩的主要成分，研究表明，黄芩苷可以降低大鼠血浆中TC、TG 水平，并且能控制大鼠的高血糖症状[14]。另外，黄芩苷可使大鼠TNF-α、瘦素水平降低，脂联素水平升高，尿白蛋白降低[15]。大黄醇提物是生药大黄的精制品，用乙醇提取，其主要成分有大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、多糖及鞣质等。李莹莹等[16]研究提示，大黄醇能提高糖尿病肥胖大鼠的胰岛素敏感性，其机理可能是通过其降低血浆游离脂肪酸(FFA)水平，减轻FFA抑制葡萄糖利用，降低三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平，减低脂蛋白脂酶活性而实现。从葛根素中提取的葛根素具有降血糖、降血脂及提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗的作用[17,18]。韩会民等[19]研究显示，葛根素能够改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，并对其机制进行了探讨。

清热活血化痰方中黄连、黄芩味苦，性寒，具清热燥湿、泻火解毒之功。黄连与黄芩相须为用，增强清热燥湿之功。葛根味甘、辛，性凉，具解肌退热、生津止渴、通经活络之功。丹参味苦，微寒，具活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。大黄味苦，性寒，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经的功效。瓜蒌味甘、微苦，性寒，具有清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠之功。茯苓味甘、淡，性平，具有利水渗湿，健脾，宁心之功。全方共奏清热活血化痰之功。

综上所述，清热活血化痰方能显著降低患者FPG、2 hPG、HbA1c，同时也可降低糖尿病患者的FINS、HOMA-IR，其有改善胰岛素抵抗的作用，这可能是其能够降低血糖的原因。胰岛素抵抗做为一种复杂的代谢紊乱，难以用某个单一的病理过程来解释，而传统中药大多表现出多靶点效应，本研究中清热活血化痰方治疗糖尿病胰岛素抵抗的过程中作用机制亦是如此，要完全阐明其作用机制十分复杂，因此，有必要深入研究，以期进一步探明其具体的作用机制，为此类中药的现代化开发提供必要的临床和理论基础。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.17.027

050000河北省石家庄市中医院

张书金，050000河北省石家庄市中医院；

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R 587.1

1002-7386(2016)17-2651-03

2016-02-19)