潘云春刘琳娜张其亮

静脉应用不同剂量氨甲环酸对全膝关节置换围手术期失血的影响*

潘云春①刘琳娜②张其亮②

目的：探讨静脉注射不同剂量氨甲环酸对初次单侧人工全膝关节置换围手术期失血量及安全性的影响。方法：选取2012年9月-2014年1月本院骨科行初次单侧人工全膝关节置换患者250例作为研究对象，随机分为空白组、氨甲环酸10 mg/kg组、15 mg/kg组、20 mg/kg组、30 mg/kg，每组50例。应用氨甲环酸的四组分别于松止血带前30 min将氨甲环酸按照10、15、20、30 mg/kg稀释于100 mL生理盐水后静滴。五组患者术后均闭管2 h后开始引流，术后48 h拔管。记录并比较五组患者术后1、3、7 d血红蛋白（Hb）含量和红细胞压积（HCT）、术后最大血红蛋白丢失量、总引流量、总失血量、隐性失血量、输血率、术后下肢静脉血栓发生率及其他并发症等情况。结果：五组术后1、3、7 d Hb含量和HCT比较，除20 mg/kg组与30 mg/kg组比较差异无统计学意义（P＞0.05），其余组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。五组术后最大血红蛋白丢失量、总引流量、总失血量及隐性失血量比较，除20 mg/kg组与30 mg/kg组比较无统计学意义（P＞0.05），其余组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。应用氨甲环酸的四组输血率与空白组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），而15 mg/kg组，20 mg/kg组和30 mg/kg组三组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。五组患者术后均未发现静脉血栓栓塞症（VTE）、感染、肾功能衰竭等其他并发症。结论：静脉应用10、15、20、30 mg/kg氨甲环酸均可有效减少膝关节置换围手术期患者的失血量，降低输血率，并不增加围手术期静脉血栓发生率。从降低出血、输血率及可能风险方面分析，20 mg/kg剂量为最佳剂量。

人工全膝关节置换术； 氨甲环酸； 静脉滴注

First-author’s address：People’s Hospital of Pingdu City，Pingdu 266700，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.001

随着我国人口老龄化进程的逐步加快，骨关节炎的发病率逐年增加，行人工全膝关节置换手术（TKA）患者的数量也逐年增加。尽管TKA带给了患者良好的治疗效果，但是，手术创伤和使用止血带造成的血流动力学异常却不可避免的导致了纤溶系统的异常激化，引发了围手术期的出血问题。过量失血导致的输血率增加不仅加重临床供血不足的情况，同时也增加了输血带来的并发症。如何有效地控制人工全膝关节置换术围手术期的失血问题，一直是近年来骨科医生研究的热点。为更好地控制围手术期失血，国内外学者开始在TKA围手术期应用氨甲环酸控制失血。大量研究均证实，静脉注射氨甲环酸可以减少TKA术后失血，但是对于氨甲环酸的使用剂量还存在一定的争议［1-2］。目前国内外研究中使用的剂量主要有10、15、20、30 mg/kg四种，对于这四种剂量氨甲环酸止血效果的对照研究还未见报道。为此，本研究设计了一项前瞻性、随机对照试验，以期更加全面的评价不同剂量氨甲环酸静脉注射对TKA患者的围手术期失血量控制的效果及安全性，旨在更好地指导其临床应用，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2012年9月-2014年1月于本院骨科进行初次单侧TKA手术的骨关节炎患者250例作为研究对象，其中男84例，女166例；左膝113例，右膝137例；年龄57～81岁，平均（67.85±6.41）岁。所有患者均签署知情同意书，并获得本院伦理委员会审核批准。所用的人工全膝关节假体均为美国强生公司生产的PFC固定平台骨水泥假体。纳入标准：（1）年龄55～81岁；（2）老年性骨关节炎患者（3）术前血常规、凝血功能正常；（4）双下肢静脉彩超未见静脉血栓者；（5）能顺利完成术后康复程序者。排除标准：（1）氨甲环酸过敏或者禁忌应用氨甲环酸者；（2）既往发生深静脉血栓者；（3）凝血功能异常者；（4）有明确血栓形成风险或者倾向者，如：恶性肿瘤、血栓病史、支架置入术后者；（5）贫血或者严重肝肾功能不全者。按随机数表法随机分为五组，即空白组、氨甲环酸10、15、20、30 mg/kg组，每组50例。五组患者年龄、性别、身高等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　五组患者的一般资料比较

1.2方法 所有手术均由同一组医师完成，所选用的假体均为固定平台假体（Depuy PFC假体，美国强生公司）。手术在硬膜外麻醉下进行，全程使用止血带，切口采用髌旁内侧入路，分别置换胫骨平台、股骨髁及髌骨。术后夹闭引流管2 h，放置引流管48 h，术后第2天开始床边康复。所有患者均按照《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》应用利伐沙班进行正规抗凝治疗2周。氨甲环酸组在手术结束放松止血带前30 min，将不同浓度的氨甲环酸按照分组标准稀释于100 mL生理盐水后静滴。

1.3观察指标

1.3.1 术后血红蛋白及引流情况 记录术后总引流量、术前及术后1、3、7 d查血常规记录血红蛋白（Hb）含量和红细胞压积（HCT）。以术后最低Hb值计算最大Hb丢失量，术后3 d HCT计算总失血量。计算公式：应用Nadler方程计算血容量后根据HCT变化通过Gross方程计算总失血量，以总失血量-引流量计算隐性失血量。

1.3.2 输血率、下肢静脉血栓发生率 输血标准：Hb值小于70 g/L时输注去白细胞悬浮红细胞，根据患者的代谢率和年龄由主管医师决定是否输血。术后7 d行双下肢静脉彩色多普勒超声检查，判断有无下肢静脉血栓形成，术后门诊随访有无症状性静脉血栓栓塞征（VTE）及肺栓塞发生，直至术后半年。

1.4统计学处理 采用统计学软件SPSS 13.0进行数据处理，计量资料以（±s）表示，采用oneway ANOVA法，两两比较采用LSD法；计数资料比较采用R×C列表法，两两比较采用卡方分割法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1五组患者术后Hb和HCT情况比较 五组患者术前Hb和HCT比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；术后1、3、7 d Hb含量和HCT除20 mg/kg组与30 mg/kg组比较差异无统计学意义（P＞0.05），其余组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），其中20 mg/kg组和30 mg/kg组最高，15 mg/kg组次之，10 mg/kg组再次，空白组最低，见表2。

2.3五组术后总引流量、总失血量、隐性失血量及术后最大血红蛋白丢失量情况比较 五组术后最大血红蛋白丢失量、总引流量、总失血量及隐性失血量比较，除20 mg/kg组与30 mg/kg组比较无统计学意义（P＞0.05），其余组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），其中空白组最高，10 mg/kg组次之，15 mg/kg组再次，20 mg/kg组与30mg/kg组最低，见表3。

表2　五组患者术后Hb和HCT情况比较（±s） g/L

表2　五组患者术后Hb和HCT情况比较（±s） g/L

组别Hb术前术后1 d术后3 d术后7 d空白组（n=50）126.71±10.45 99.89±9.52 85.86±9.51 93.76±9.61 10 mg/kg组（n=50）124.48±11.27105.66±10.04*92.60±10.69*100.16±11.04*15 mg/kg组（n=50）125.10±11.17113.21±10.81*Δ101.27±10.37*Δ106.33±11.34*Δ20 mg/kg组（n=50）126.35±10.63121.01±10.36*Δ#110.77±9.51*Δ#113.37±11.01*Δ#30 mg/kg组（n=50）126.51±9.98120.20±11.05*Δ#109.30±10.68*Δ#114.48±10.95*Δ#

续表2

表3　五组术后总引流量、总失血量、隐性失血量及术后最大血红蛋白丢失量情况比较（±s） mL

表3　五组术后总引流量、总失血量、隐性失血量及术后最大血红蛋白丢失量情况比较（±s） mL

*与空白组比较，P＜0.01；Δ与10 mg/kg组比较，P＜0.05；#与15 mg/kg组比较，P＜0.05

组别术后总引流量隐性失血量总失血量最大Hb降低值空白组（n=50）534.73±139.97723.82±210.811447.14±377.9340.85±6.23 10 mg/kg组（n=50）465.10±118.78*619.96±160.23*1205.82±274.27*31.88±4.85*15 mg/kg组（n=50）394.25±104.86*Δ525.61±174.87*Δ1025.09±267.16*Δ23.83±3.83*Δ20 mg/kg组（n=50）334.03±99.76*Δ#432.53±136.76*Δ#861.48±227.75*Δ#15.58±3.47*Δ#30 mg/kg组（n=50）330.80±100.67*Δ#421.35±109.14*Δ#853.48±219.36*Δ#17.21±4.01*Δ#

2.4 五组输血率和术后并发症情况比较 应用氨甲环酸的四组输血率与空白组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），其中空白组最高为42.0%（21/50）、10 mg/kg组为22.0%（11/50），15 mg/kg组为6.0%（3/50），20 mg/kg组与30 mg/kg组均为4.0%（2/50）最低；而15、20、30 mg/kg组三组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。五组患者术后均未发现VTE、感染、肾功能衰竭等其他并发症。

3　讨论

人工全膝关节置换术（TKA）作为各种膝关节疾病的终极治疗手段，已经成为了目前关节外科最为常用的手术方式之一。随着人口老龄化的加剧、平均寿命的增加、假体品质提高及手术技术的进步，人工全膝关节置换患者的数量也将不断增加。有关学者推测到2030年，仅在美国行TKA的患者数量就有可能达到每年350万［3］。然而，作为人体最大的滑膜关节，膝关节的血运极其丰富，TKA术中需要广泛的软组织剥离、松解并进行截骨，由此带来的关节滑膜切除、软组织切开及截骨面松质骨暴露等手术操作，不可避免地造成术后失血。除手术创伤外，目前大多数学者会在TKA手术中使用止血带，通过止血带的使用可以实现术中创面清楚、术中无出血的目的，然而止血带的使用却无形中增加了术后隐性失血的发生，其原因主要是止血带的使用会造成下肢静脉血管的缺氧及管腔的骤然扩张，进而会诱导血管内皮细胞释放组织纤维蛋白溶酶原激活物，引起纤溶反应的发生，最终增加术后的隐性出血量［4］。Barwell等［5］一项针对324例TKA患者的研究证实，单侧TKA术后的失血量为340～1500 mL。Sehat等［6］的研究则证实，TKA术后总失血量平均为1474 mL。此外，由于行人工膝关节置换的多为中老年患者，大多数伴有心血管和呼吸等系统的基础疾病，手术创伤及失血不仅会影响患者术后的恢复，还有可能加重基础疾病的进展，甚至危及患者的生命。此外，围手术期失血过多必然会导致输血率增加，由此带来的潜在输血风险、血源紧张、治疗费用增加等也成为困扰关节外科医生的难题，故如何有效地减少围手术期失血成为了目前人工膝关节置换研究领域的热点［7-8］。

氨甲环酸是一种临床常用的抗纤溶药物，从化学结构上看属于合成的赖氨酸衍生物和同系物，由于其与纤溶酶或纤溶酶原上纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合区有高度亲和力，故能竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原与纤维蛋白的结合，阻断纤溶酶原的激活过程，保护凝血过程中形成的纤维蛋白凝块不被纤溶酶降解和溶解，从而发挥止血的效果。文献［9］报道，已经有大量的随机对照研究结果证实，氨甲环酸可以减少多种学科手术后出血量及输血率。Hiippala等［10］最早在1995年就开始在TKA手术中使用氨甲环酸，该作者选择28例行TKA的患者为研究对象，采用前瞻性随机对照的方式进行研究，其中氨甲环酸组15例在放松止血带前5 min中内给予15 mg/kg的氨甲环酸静脉注射，对照组则采用等量生理盐水静脉注射，观察并比较两组患者术后失血量及输血量。研究结果证实，氨甲环酸组失血量及输血量均显著低于对照组，故此作者认为，在TKA围手术期使用氨甲环酸能够有效减少术后失血，降低术后输血率。此后，大量随机对照研究均证实，静脉应用氨甲环酸可以减低围手术期出血量。Gandhi等［11］对在TKA手术中应用氨甲环酸的研究进行meta分析的文章证实，TKA术中静脉应用氨甲环酸可有效减少出血量。Ralley等［12］针对234例未使用氨甲环酸的TKA患者和259例使用氨甲环酸的患者进行的回顾性研究则证实，使用氨甲环酸后使输血率从13.1%减低到2.0%，据此该作者推测，仅从减少输血费用方面，可以为其医疗单位每年节省大约65000美元。本研究结果发现，静脉应用10、15、20、30 mg/kg 氨甲环酸后总失血量与空白组比较分别降低16.68%、29.16%、40.47%、41.05%，输血率从42.0%分别减低到22.0%、6.0%、4.0%和4.0%，结果证实静脉应用氨甲环酸能有效降低手术后总失血量及输血率。

尽管大多数学者认为TKA围手术期静脉应用氨甲环酸可以达到减少失血及输血的效果，然而对于静脉应用不同剂量氨甲环酸的临床效果还存在争议。对于静脉应用氨甲环酸的剂量，不同的研究有不同的结果。Gid等［13］meta分析曾指出，如果氨甲环酸的使用量低于2 g时，只能减低TKA术后患者Hb的下降值，并不能降低输血率，如果需要降低术后输血率，需要静脉使用更大剂量的氨甲环酸。然而，2013年Penteli等［14］荟萃分析则证实，不论是采用15～35 mg/kg的低剂量，还是采用135～150 mg/kg的高剂量，氨甲环酸均能降低术后失血量、输血率及输血量。Lin等［15］针对102例TKA患者的随机对照研究发现，静脉应用10 mg/kg氨甲环酸，可以使术后总失血量从平均1222 mL下降到1035 mL，使输血率从22.0%下降到3.8%，故此作者推荐选择10 mg/kg的剂量。Goswami等［16］回顾分析了178例不使用氨甲环酸与246例静脉应用20 mg/kg氨甲环酸TKA患者的资料，结果显示，不使用氨甲环酸组术后Hb下降值为（42±16）g/L，20 mg/kg氨甲环酸组术后Hb下降值为（38±15）g/L，20 mg/kg氨甲环酸组Hb下降值显著低于不使用组，同时20 mg/kg氨甲环酸组的输血率（16.7%）也显著低于不使用组（30.3%）。尽管目前的多项研究均证实静脉应用氨甲环酸可以有效降低手术后失血及输血率，然而对于氨甲环酸的最佳使用剂量还没有共识，为此本研究采用了目前文献中应用最多的4个剂量氨甲环酸，进行随机对照研究，结果证实，在临床效果方面，20 mg/kg组在止血效果方面显著优于空白组、10 mg/kg组及15 mg/kg组，考虑这与氨甲环酸应用后的血药浓度和维持时间有关。Nilsson等［17］研究认为10 mg/kg氨甲环酸应用后，可以达到维持10 ng/mL的血药浓度，并降低80%的纤溶酶原激活物的活性，从而发挥预防出血的效果，但是10 mg/kg氨甲环酸效果只能维持3 h左右的时间，而关节置换术后纤溶活跃的时间大约6～8 h，因此10 ng/mL的浓度并不能产生最佳效果。Whiting等［18］最近的研究比较了静脉应用不同剂量氨甲环酸后血药浓度和维持时间，结果证实，静脉注射20 mg/kg氨甲环酸后不仅能够快速的获得有效血药浓度，而且可以使有效的血药浓度维持到术后8 h左右，从而基本涵盖了TKA术后纤维蛋白溶解亢进的时间，因此笔者推测20 mg/kg氨甲环酸可能为最佳剂量。尽管，Hourlier等［19］研究证实静脉使用30 mg/kg氨甲环酸也能取得良好的效果，然而本研究却发现静脉使用氨甲环酸的剂量增大到30 mg/kg 时，其止血效果增加并不明显，分析其原因可能是由于20 mg/kg剂量已经达到了良好的止血效果，再增加使用剂量，其效果有限。这与Levine等［20］研究结果一致，该作者亦发现当氨甲环酸的血药浓度达到一定程度后，再增加使用剂量并不能增加止血效果，反而可能增加血栓形成风险。此外，本研究同时发现，10、15、20、30 mg/kg四种剂量均可以减少输血率，但15、20及30 mg/kg组间输血率无明显差异，分析其原因可能与使用氨甲环酸后患者输血率偏低，难以得出统计学差异有关。

对于应用氨甲环酸的安全性，已经有多项研究证实。Henry等［21］针对包含252项随机对照研究的荟萃分析显示，静脉及局部应用氨甲环酸均未增加静脉血栓发生率及肾功能衰竭的风险。而Poeran等［22］一项大样本回顾性队列研究则涵盖了美国510家医院的872 416例关节置换患者，结果证实，围手术期应用氨甲环酸并不增加深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭、脑血管事件、心肌梗死、住院死亡率等并发症的发生风险。本研究中五组患者术后均未发现有症状性深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭及感染等并发症的发生。

综上所述，静脉应用10、15、20、30 mg/kg氨甲环酸均能有效降低人工膝关节置换围手术期失血和输血率，且并不增加围手术期静脉血栓发生率。从止血效果、输血率及可能风险方面分析，20 mg/kg剂量为最佳剂量。

［1］ Sabatini L，Atzori F.Topical intra-articular and intravenous tranexamic acid to reduce blood loss in total knee arthroplasty［J］. Ann Transl Med，2015，3（Suppl 1）：3978-3981.

［2］ Roy S P，Tanki U F，Dutta A，et al.Efficacy of intra-articular tranexamic acid in blood loss reduction following primary unilateral total knee arthro plasty［J］.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（12）：2494-2501.

［3］ Kurtz S，Ong K，Lau E，et al.Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030［J］.J Bone Joint Surg Am，2007，89（4）：780-785.

［4］何雨，牛云峰，闫伟，等.膝关节置换术后引流管早期关闭对出血量的影响［J］.中国医学创新，2013，10（10）：14-15.

［5］ Barwell J，Anderson G，Hassan A，et al.The effects of early tourniquet release during total knee arthroplasty：a prospective randomized double-blind study［J］.J Bone Joint Surg Br，1997，79（2）：265-268.

［6］ Sehat K R，Evans R，Newman J H.How much blood is really lost in total knee arthroplasty？Correct blood loss management should take hidden loss into account［J］.Knee，2000，7（3）：151-155.

［7］ Ponnusamy K E，Kim T J，Khanuja H S.Perioperative blood transfusions in orthopaedic surgery［J］.J Bone Joint Surg Am，2014，96（21）：1836-1844.

［8］张喜龙.同期与分期双膝关节置换术后并发症发生率的临床研究［J］.中国医学创新，2014，11（31）：60-62.

［9］ Ker K，Roberts I.Exploring redundant research into the effect of tranexamic acid on surgical bleeding：further analysis of a systematic review of randomised controlled trials［J］.BMJ Open，2015，5（8）：1-7.

［10］ Hiippala S，Strid L，Wennerstrand M，et al.Tranexamic acid reduces perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty［J］.Br J Anaesth，1995，74（5）：534-537.

［11］ Gandhi R，Evans H M，Mahomed S R，et al.Tranexamic acid and the reduction of blood loss in total knee and hip arthroplasty：a meta-analysis［J］.BMC Res Notes，2013，6（1）：184-185.

［12］ Ralley F E，Berta D，Binns V，et al.One intraoperative dose of tranexamic Acid for patients having primary hip or knee arthroplasty［J］.Clin Orthop Relat Res，2010，468（7）：1905-1911.

［13］ Cid J，Lozano M.Tranexamic acid reduces allogeneic red cell transfusions in patients under going total knee arthroplasty：results of a meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Transfusion，2005，45（8）：1302-1307.

［14］ Panteli M，Papakostidis C，Dahabreh Z，et al.Topical tranexamic acid in total knee replacement：a systematic review and meta-analysis［J］.Knee，2013，20（5）：300-309.

The Intravenous Application of Different Doses of Tranexamic Acid on Total Knee Replacement Effect of Perioperative Blood Loss

PAN Yun-chun，LIU Lin-na，ZHANG Qi-liang.//Medical Innovation of China，2016，13（22）：001-006

Objective：To evaluate the intravenous injection of different dose of tranexamic acid on primary unilateral total knee arthroplasty peri operative blood loss quantity and safety influence.Method：From September 2012 to January 2014，250 cases of primary unilateral total knee arthroplasty in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into the control group，tranexamic acid 10 mg/kg group，15 mg/kg group，20 mg/kg group and 30 mg/kg group，each group had 50 cases.Application of tranexamic acid of the four groups respectively at 30 min before tourniquet release the tranexamic acid in accordance with 10，15，20，30 mg/kg diluted in normal saline 100 mL by intravenous drip.Five groups began drainage in postoperative closed tube 2 h and drew tube postoperative 48 h.After 1，3，7 days hemoglobin content and hematocrit，most postoperative hemoglobin loss，total drainage volume and total blood loss，hidden blood loss，blood transfusion rate，postoperative venous thrombosis of the lower limbs occurred rate and other complications of five groups were recorded and compared.Result：The hemoglobin content and hematocrit of 1，3 and 7 d after operation among five groups were compared，there was no significant difference between the 20 mg/kg group and 30 mg/kg group（P＞0.05），and there were significant differences between the other groups（P＜0.01）. Most postoperative hemoglobin loss，total drainage volume，total blood loss and hidden blood loss in five groups were compared，there was no significant difference between the 20 mg/kg group and 30 mg/kg group，and therewere significant differences between the other groups（P＜0.01）.The blood transfusion rate between four groups of application tranexamic acid compared with control group had statistically significant（P＜0.01），among 15，20 and 30 mg/kg three groups were not statistically significant differences（P＞0.05）.Venous thromboembolism （VTE），infection，renal failure and other complications were not found in the five groups.Conclusion：Intravenous application of 10，15，20 and 30 mg/kg dose of tranexamic acid can effectively reduce the blood loss and blood transfusion rates of the patients undergoing total knee arthroplasty，and will not increase the risk of perioperative venous thrombosis.To reduce bleeding，blood transfusion rate and possible risk analysis， 20 mg/kg dose was the best dose.

Total knee arthroplasty； Tranexamic acid； Intravenous infusion

青岛市优秀青年医学人才项目基金支持（青卫科教字［2014］2号）
①山东省平度市人民医院 山东 平度 266700
②山东省青岛市市立医院（东院区）

张其亮