孙慧+杨振宇

摘 要 目的：评价阿司匹林在妇产科领域的临床应用现状以及其超说明书用药分析。方法： 调取我院2013年1月—2016年2月所有含有阿司匹林的处方数据，参考药品说明书、妇产科临床相关诊疗指南、专家共识及相关文献，对该药品在妇产科专业领域的临床使用情况进行处方分析与评价。结果：阿司匹林在30～39岁之间患者（n=1 691人，占54.39%）和在妇科门诊处方率（n=1 751张，占56.32%）中最多，应用阿司匹林均为超药品说明书用药；临床诊断依次为女性不育症（945人次，占26.10%）、月经失调（480人次，占13.26%）和自然流产（456人次，占12.59%）；频次最高的用法用量为每日2次，每次25 mg（占43.84%）。结论：本研究中阿司匹林超说明应用均有证据支持，但阿司匹林在妇产科领域特别是妊娠期患者的超说明书应用方面仍在探索阶段，未来需要进行更多的随机大样本试验以及长期随访其安全性来为临床应用提供依据。

关键词 阿司匹林 超说明书 妇产科

中图分类号：R971.1； R969.3 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）13-0066-05

Clinical application and off-label use of aspirin in outpatients in tertiary specialized hospital of obstetrics and gynecology

SUN Hui， YANG Zhenyu *

（Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current clinical application of aspirin in outpatients of obstetrics and gynecology hospital and its medication analysis of off-label use. Methods： The data of 38-month prescription about aspirin from 2013 to 2016 were extracted and the situation of its clinical use was analyzed based on the drug instruction，relevant guidelines，expert consensus， and literature. Results： In our hospital， the most off-label use of aspirin was in gynecological clinic （n=1 751， 56.32%） and in the female patients aged 30～39 （n=1 691， 54.39%） . The most common off-label indication for aspirin was female infertility （n=945， 26.10%）， then menstrual disorders （n=480， 13.26%） and spontaneous abortion （n=456， 12.59%）. The highest dosage was twice a day at 25 mg each time （43.84%） specifically to deal with obstetrics and gynecology conditions. Conclusion： Off-label use of aspirin in this study is all based on scientific evidences but its off-label use in pregnancy patients is still at an exploratory stage. More large-scale randomized and controlled trials and the confirmation of its safety by long-term follow-up would be necessary in the future so as to provide a basis for clinical application.

KEY WORDS aspirin； off-label； obstetrics and gynecology

阿司匹林作为非甾体解热镇痛药广泛应用于临床已超过百年之久[1]，我国国家食品药品监督管理总局批准的适应证有抑制血小板聚集，解热、镇痛，抗炎、抗风湿，关节炎，用于治疗胆道蛔虫病和儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。但现今它在治疗心血管系统疾病，减少乳腺癌、前列腺癌、结直肠等肿瘤发生的风险等[2-5]方面的作用越来越受到人们的重视，该药的超说明书应用亦越来越多，特别是在妇产科疾病防治方面。对于育龄期妇女患者，国内外研究资料提出应用小剂量阿司匹林可有效预防子痫前期、改善复发性流产等疾病[6]，曾有文献报道国内阿司匹林超说明书应用中，在妇产科门诊中处方率最高，且阿司匹林在妇产科和生殖中心的超说明书用药风险明显高于其他科室[7]。有研究在对比国内外各版阿司匹林说明书后，发现对孕妇及哺乳期妇女应用情况描述不一，特别国内说明书在妊娠期女性用药方面未予明确用药建议[8]，因此，本文旨在针对相关指南关于阿司匹林在妇产科疾病的防治中推荐的用法不一以及对特殊人群临床应用研究空缺的现状，探讨和分析我院阿司匹林在妇产科医院专科门诊的具体使用情况，以期为阿司匹林在妇产科疾病方面的超说明书应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

调取2013年1月—2016年2月期间我院门诊所有含阿司匹林的处方，共计3 109张，分别对患者年龄，疾病诊断，用药情况进行统计分析。本次研究涉及的阿司匹林肠溶片规格均为25 mg（上海信谊百路达药业有限公司生产）。

1.2 统计方法

使用电子表格软件 Office Excel 2007，对上述处方数据进行汇总及统计分析，计数资料采用数值或百分率表示。本文阿司匹林超说明书用药的依据参考Micromedex数据库收载信息和采用Thomson证据评级[7-9]。

2 结果

2.1 患者基本信息

回顾性分析我院2013年1月—2016年2月门诊阿司匹林处方3 109张，其中年龄19～83岁，平均年龄为（32.10±6.50）岁。年龄在30～39岁之间的患者应用阿司匹林人数最多（n=1 691人）占54.39%；其次为20～29岁（n=1 145人），占36.83%和40～49岁（n=218人），占7.01%。年龄在20岁以下和80岁以上的应用人数相对较少，均占0.1%。

2.2 就诊科室分布

开具阿司匹林处方最多的科室是妇科门诊（占56.32%），其次为产科门诊（占20.88%）和生殖免疫门诊（占13.73%），结果见表1。

2.3 临床诊断

对处方开具的临床诊断分析得出，根据现有阿司匹林肠溶片的说明书，所有处方均存在超适应证用药情况，结果见表2。

2.4 用法用量情况

有89.84%处方用药的剂量≤50 mg/d，其中每日2次，每次25 mg的用法用量最常见，占43.84%，其次为每日1次，每次25 mg，占39.24%，结果见表3。

2.5 联合用药情况

阿司匹林单一用药处方1 691张（占54.39%），联合用药处方为1 418张，多以两药联合用药为主，两药联合中联合西药的主要为阿司匹林联合雌孕激素制剂或促排卵药物；联合中成药的主要为阿司匹林联合活血化瘀剂或滋阴剂，该用药方案常与女性不育症、月经失调以及习惯性流产等临床诊断相关。

3 讨论

3.1 判断超说明书用药的参考依据

本文判断阿司匹林超说明书用药的依据主要参考 Micromedex数据库收载的信息[10]，其有效性以及是否推荐使用通常都有临床试验等循证医学证据支持，其中依据等级包括有效性、是否推荐和证据等级3个方面信息。采用Thomson证据评级，其中有效性等级包括治疗有效、证据支持有效、有效性具有争议和治疗无效4个等级，有效性等级依次减弱。推荐等级包括推荐使用、大多数情况下推荐使用、在某些情况下推荐使用、不推荐使用和不明确这5个等级，推荐等级依次减弱。证据等级包括A类（证据基于：随机对照试验的荟萃分析；多个、设计良好、大规模的随机临床试验）、B类（证据基于：结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方法有显著缺陷的随机对照试验；非随机研究）、C类（证据基于：专家意见或共识；个案报道或系列案例）和没有证据这4类，证据等级依次减弱[11]。

3.2 应用阿司匹林的情况分析

妇产科门诊阿司匹林的超适应证用药情况较为普遍，抽取的3 109张处方均存在超适应证用药情况：①阿司匹林在我院超说明书用药主要为女性不育症，本次研究发现此为该药最主要的适应证，小剂量阿司匹林可有效提高种植率和成功妊娠率。根据Micromedex数据库收载的信息，美国FDA尚未批准阿司匹林超适应证用于女性不育症的辅助治疗。Thomson有效性、推荐等级和证据强度：有效等级Class IIb，有效性具有争议；推荐等级Class IIb，在某些情况下推荐使用，证据强度B类。②超说明书用药较多的为月经失调。根据中国专家共识月经失调治疗原则是出血期止血并纠正贫血，在无排卵的功能失调性子宫出血患者，子宫肌层合成前列环素明显增加引起的月经过多，建议先行药物治疗，推荐的药物有非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），可用于不愿或不能使用性激素治疗或想尽快妊娠者[12]。③本次研究中妊娠状态或妊娠状态（早孕、中孕）常合并其他诊断如妊娠期高血压、子痫前期、胎儿生长受限等。对于合并有既往有妊娠期高血压、子痫病史、本次妊娠辅助生殖技术（IVF）、多胎妊娠、合并糖尿病、高龄等高危因素时多项指南推荐使用阿司匹林预防。根据Micromedex数据库收载的信息，美国FDA未批准阿司匹林超适应证用于IVF妊娠相关性高血压。Thomson有效性、推荐等级和证据强度：有效等级Class IIa，证据支持有效；推荐等级Class IIb，在某些情况下推荐使用，证据强度B类。美国FDA未批准阿司匹林超适应证用于子痫的治疗。Thomson有效性、推荐等级和证据强度：有效等级Class IIa，证据支持有效；推荐等级Class IIa，大多数情况下推荐，证据强度A类。④习惯性流产根据其病因可分为非免疫因素和免疫因素，而免疫因素常有合并抗磷脂抗体综合征、组织非特异性抗体、组织特异性抗体等异常的免疫因素的复发性流产，抗磷脂抗体形成是导致获得性血栓前状态的主要原因，引起胎盘微循环血栓的形成，对合并抗磷脂抗体综合征的复发性流产，专家共识均推荐使用低剂量阿司匹林[13]。对于既往有复发性流产史的妇女，如怀孕前出现血小板聚集性增高应使用阿司匹林进行治疗，有一项应用阿司匹林联合或不联合肝素的大型随机试验发现，对于不明原因的复发性流产女性，单用阿司匹林或者阿司匹林联合肝素治疗都不能提高其活产率[14]。根据Micromedex数据库收载的信息，美国FDA未批准阿司匹林用于成人抗磷脂抗体综合征。Thomson有效性、推荐等级和证据强度：有效等级Class IIb，有效性具有争议；推荐等级Class IIb，在某些情况下推荐使用，证据强度B类。

在用法用量方面，妇产科应用阿司匹林以小剂量应用为主，主要以每日2次，每次25 mg口服和每日1次，每次25 mg口服为主，有研究针对子痫前期、胎儿宫内生长受限等预防剂量为每日50～150 mg不等[15]。因此，针对中国人种的超说明用药的剂量范围仍有待进一步探索。对于产科妊娠期高血压、子痫前期预防多采用单一阿司匹林治疗方案，而对于妇科疾病因发病原因和机制复杂，且存在月经周期，很多妇产科疾病存在联合激素周期治疗，如不育症等妇科疾病等多以阿司匹林联合1～2种西药的治疗方案常见，主要为阿司匹林联合雌孕激素制剂和（或）促排卵药物的方案，如阿司匹林联合戊酸雌二醇和（或）氯米芬。

在阿司匹林临床应用的安全性方面，有研究报道阿司匹林用于心血管疾病防治过程中引起的不良反应占8.4%，主要表现为胃肠道反应，另有文献报道阿司匹林可引起过敏性表现如哮喘，神经源性水肿等症状[16]。回顾我院药品不良反应监测系统2010年至今未收到关于阿司匹林不良反应的上报。而在阿司匹林妊娠期应用对胎儿安全性方面，有综述报道，多项研究关于妊娠期服用阿司匹林对胎儿发育影响的结果报道不一，用药的利弊尚存在争议[17]。因此，在今后的应用中可加强患者以及其子代的长期随访以最大程度地收集女性患者特别是妊娠期女性患者阿司匹林超说明书使用的远期安全性数据。

4 结语

本研究显示，妇产科门诊阿司匹林应用以年龄在30～39岁之间的患者人数最多。主要由于相关指南与资料推荐阿司匹林防治的疾病如子痫前期、妊娠期高血压、复发性流产等疾病为育龄期相关疾病，在该年龄段特别是高龄产妇（>35岁）多见[18]。在我院以妇科门诊应用最多，产科和生殖免疫门诊次之。基于目前关于阿司匹林在妇产科领域的临床应用有国内外文献研究数据和证据，我院阿司匹林超说明书应用具有科学依据，但阿司匹林在妇产科领域的超说明书应用仍在探索阶段，特别是对妊娠期阿司匹林的应用，由美国妇产科医师协会（ACOG）、美国预防服务工作组（USPSTF）、巴黎联合工作组（PARIS）、母胎医学的健康与人类发展协作网（MFMU）、美国胸科医师协会、以及Cochrane等机构的指南给出的建议或组织研究的结果间差异较大，对目标患者予以抗凝药物预防尚无明确统一的评估标准和给药建议[18-21]，而国内的妇产科超说明书使用阿司匹林研究更为少见，因此有必要在基于临床的实际应用下开展女性患者应用的数据研究。本次由于处方信息内容有限，无法追踪到妊娠状态患者的具体孕周，无法详尽地体现妊娠期女性应用的实际孕周和治疗疗程，因此，未来还需要大样本的研究和荟萃分析，来评估阿司匹林在中国女性人群中应用的远期风险和并发症，从而为育龄期女性特别是妊娠期女性超说明书应用阿司匹林提供更为详尽的参考数据和保障其用药的合理性和安全性。

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