王　玮，季海杰，陶伟锋（浙江苏泊尔制药有限公司，浙江　绍兴　312071）



氢溴酸西酞普兰的工艺改进

王玮，季海杰，陶伟锋
（浙江苏泊尔制药有限公司，浙江绍兴312071）

摘要：优化了以5-氰基苯酞为原料合成氢溴酸西酞普兰的技术方案，采用"一锅煮"法合并两步格式反应，经过水解、闭环、成盐反应，得到氢溴酸西酞普兰。改进后的制备过程温和易控，产品收率高，杂质含量低，适合工业化生产。

关键词：5-氰基苯酞；氢溴酸西酞普兰；合成

修回日期：2015-12-31

氢溴酸西酞普兰（Citalopram Hydrobromide），化学名为1，3-二氢-1-［3-（二甲胺基）丙基］-1-（4-氟苯基）-5-氰基异苯并呋喃氢溴酸盐，是一种典型的高选择性5-羟基色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI），是一种作用于中枢神经系统的抗抑郁药［1］。近年来，研究显示，它对焦虑症、惊恐症、惊恐障碍也有较好的治疗效果［2］。西酞普兰于1989年在丹麦首次批准上市，1998年7月17日美国FDA批准西酞普兰（Celexa）在美国上市。

西酞普兰的合成方法很多，从起始物料来看，西酞普兰的技术路线［3-9］主要有以下四类：

以5-氨基苯酞为起始原料［4］，通过两次格氏反应，水解，脱水闭环，重氮化，还原，与氢溴酸成盐得到西酞普兰。用5－氨基苯酞作为起始原料，在主环合成完毕后，最后还要将5位氨基经过重氮化的方式转化成氰基，这增加了合成步骤，而且在氨基反应成氰基的过程中整个分子主环没有参与任何反应，合成的原子利用率不经济。

以5-羧基苯酞为起始原料［5-7］，与胺类反应成5位酰胺，与两个格氏试剂反应，水解，闭环，氰基化得到西酞普兰。与上面原因一样，有最后合成氰基的弊端，而且羧基本身也是活泼基团，容易发生副反应，如果对羧基先行保护，再脱保护，也会增加工艺的复杂性。

以5-溴苯酞（或5-氯苯酞）为起始原料［8］，通过两次与格氏试剂反应，水解，脱水闭环，氰基化得到西酞普兰。该方法同样有最后合成氰基的弊端，另外最后一步是用剧毒的氰化亚铜取代卤素，在药物生产中有很大的安全隐患。

还有一种方式是5位直接选择氰基，以5-氰基苯酞为起始原料［9］，经过与对溴氟苯和N，N-二甲基-3-氯丙胺的两步格氏反应，反应物在稀酸中水解之后，用酸闭环反应，提纯后与氢溴酸成盐，即得到西酞普兰氢溴酸盐。以5位氰基的苯酞为原料，省去了最后的官能团转化步骤，反应步骤短，收率比较高。但是由于氰基的活泼性，容易发生水解，导致最终产品的杂质难以控制。

本文参考以上相关文献，选定用5-氰基苯酞（2）为原料的技术路线进行了一系列优化。我们以5-氰基苯酞（2）为原料，与对氟溴苯的格式试剂反应开环得到一个过渡态的格式中间体，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺的格式试剂反应，水解后一步制得二醇中间体（5），经过闭环反应，得到西酞普兰自由碱（6），最后与氢溴酸成盐制得目标产物（1）。整个反应过程温和易控，杂质含量低，总收率44.3％。

1　试验部分

1.1格氏试剂（3）的制备

常温下，向1000mL反应瓶中加入镁条33.6 g、四氢呋喃180 mL、对溴氟苯15 g，加热到45℃～50℃，加入几滴1，2-二溴乙烷作为引发剂，观察反应的引发（如果不引发，可以投入1～2颗碘）。待溶液开始自发热并冒气泡即为引发成功，在微沸状态下滴加剩余的201 g对溴氟苯和420 mL四氢呋喃的混合物，滴加完毕后，回流反应1 h。降温至20℃～25℃，得到对溴氟苯的格氏试剂（3），在氮气流保护下备用。

1.2格氏试剂（4）的制备

常温下，1000mL反应瓶中加入镁条29 g，四氢呋喃140 mL，N，N-二甲基-3-氯丙胺10 g，加热到50℃～55℃，加入几滴1，2-二溴乙烷作为引发剂，观察反应的引发（如果不引发，可以投入1～2颗碘）。待溶液开始自发热并冒气泡即为引发成功，在微沸状态下滴加剩余的134 g N，N-二甲基-3-氯丙胺和340mL四氢呋喃。滴加完毕后，回流反应1 h。降温至20℃～25℃，在氮气流保护下备用。

1.34-［4-二甲胺基-1-（4-氟苯基）-1-羟基丁基］-3-羟甲基苄腈（5）的制备

在氮气保护下，向3000mL反应瓶中投入5-氰基苯酞120 g，甲苯1200 mL，降温至0℃，滴加格氏（3），滴加完毕后，在0℃条件下反应2～3 h（终点控制：用吸管吸取少量反应液于氯化铵溶液中，震荡水解，分出甲苯层（a），甲苯层（a）与5-氰基苯酞TLC对照，展开剂：氯仿：乙酸乙酯=10∶1）。反应毕，在0℃下滴加格氏（4），滴加完毕后，反应3～4 h（终点控制：用吸管吸取少量反应液于氯化铵溶液中，震荡水解，分出甲苯层（b），甲苯层（b）与甲苯层（a）TLC对照，展开剂：乙酸乙酯）。

反应完毕，将反应液缓慢滴加到氯化铵溶液中（氯化铵300 g+水1200mL），水解搅拌10min，静置分层，甲苯有机层留用，水层再用360mL甲苯萃取，合并两次的甲苯层，用360 mL×2水洗。甲苯层减压浓缩至600～700 mL，降至室温，用醋酸溶液（醋酸360 mL+水960 mL）萃取，醋酸层转移至3000 mL反应瓶中，加入甲苯600mL，用氨水调节pH值为9.0～9.5。降温到5℃～10℃搅拌2 h，析出固体，抽滤，于50℃下干燥得到160 g白色粉末状固体即为二醇，收率：65.6％。纯度（HPLC）：99.3％，m.p.：69℃～70℃。

1.4 1-（3-二甲胺基丙基）-1-（4-氟苯基）-1，3-二氢-5-氰基异苯并呋喃（6）（西酞普兰）的制备

向1000mL反应瓶中投入二醇160 g，甲苯400mL，升温至50℃，搅拌溶解，控制温度50℃～60℃滴加H3PO4溶液 （480 g 85％H3PO4+80 mL水）。滴加完毕，于50℃～60℃反应8 h（终点控制：用吸管吸取少量反应液于烧杯中加水稀释，用氨水中和至pH=9.0，分出甲苯层，甲苯层与二醇TLC对照，展开剂：氯仿：甲醇=5：1）。反应完毕，降至室温20℃，用氨水调节pH=9.0，搅拌10 min，过滤，除去磷酸铵盐，滤液分层，甲苯留用，水层再用200 mL甲苯萃取，合并甲苯层，用300 mL×2水洗。甲苯层减压浓缩得橙黄油状物160 g。

1.5氢溴酸西酞普兰（1）的制备

上述得到的160 g油状物中，加入异丙醇800mL，室温下用48％的氢溴酸调pH到1～2。搅拌2 h，慢慢析出白色固体，过滤，用冷异丙醇洗涤，抽干，于70℃下干燥过夜得类白色固体130 g，即为西酞普兰氢溴酸盐，收率：67.5％。纯度（HPLC）：99.5％，m.p.：182℃～183℃。

2　结果与讨论

合成西酞普兰关键的步骤是二醇的制备，该步为一锅煮反应，包含两次格式反应，水解，对于最终品的质量收率至关重要。在二醇反应完毕后处理中，有文献用其他稀释酸［9］，如盐酸、硫酸等，因为后面一步二醇的环合就是在酸中（磷酸或硫酸）进行的，酸性太强了，二醇会生成西酞普兰，溶解在甲苯中而析不出固体，导致收率降低。经过试验我们选用稀醋酸萃取有机层中的二醇，有效解决了上述问题，同时，弱酸萃取保证了氰基的稳定，减少杂质生成。

环合制备西酞普兰步骤中，目前一般是采用磷酸或硫酸做催化剂，但文献中的反应温度高，反应时间短，经过文献重复试验，我们发现这样制备出的样品杂质含量高。我们使用稀释磷酸做脱水剂，55℃～60℃反应8 h，反应时间相对延长，实现了在较低温度下的环合，实验证实可以有效降低氰基水解杂质。

本合成技术路线简捷，收率高，成本低，产品质量高，生产过程安全稳定，适合工业化生产。

参考文献：

［1］江一帆.世界最新药物手册［M］.北京：中国医药科技出版社，1994:330.

［2］Lin K.Survey of research on Citalopram［J］.Eval Anal Druguse Hosp China，2003，3（5）:319-320.

［3］张春文，孙维宁，韩建国.西酞普兰合成工艺的研究进展［J］.化学工程师，2008，36（12）:30-33.

［4］Kumar N，Nayyar S，Gupta M.Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-amino phthalide:WO，200610355［P］.2006-10-05.

［5］Petersen H，Bregnedal P，Boegesoe K P.Method for the preparation of Citalopram:WO，9819512［P］.1998-05-14.

［6］Dallasta L，Casazza U，Petersen H.Method for the preparation of Citalopram:WO，0023431［P］.2000-04-27.

［7］吴秋业，廖洪利，赵惠清，等.氢溴酸西酞普兰的合成［J］.中国医药工业杂志，2005，36（1）:6-8.

［8］Petersen H，Rock M H.Method for the preparation of Citalopram:WO，0011926［P］.2000-03-09.

［9］Bogeso KP.Novel intermediate and methodfor its preparation:US，4650884［P］.1987-03-17.

Im proved Synthesis of Hydrobrom ide Citalopram

WANGWei，JIHai-jie，TAOWei-feng
（Zhejiang Supor Pharmaceuticals Co.，Ltd.，Shaoxing，Zhejiang 312071，China）

Abstract:We had optimized the synthesis of citalopram hydrobromide technical solution to 5-cyano phthalide as rawmaterial，the use of“one pot”method and two-step Grignard reaction，after hydrolysis，closed loop，salt formation，and ultimately to give hydrobromide citalopram.The improved synthesis ofmild reaction conditions，wassimpleoperation，high yield，low impurity contentofproducts，suitable for industrialproduction.

Keywords:5-cyano phthalide；hydrobromide citalopram；synthesis

文章编号：1006-4184（2016）6-0007-03

作者简介：王玮（1974-），男，海南海口人，硕士研究生，工程师，主要从事制药工艺研究 。E-mail:wwdlp@126.com。