梁嘉晖,胡经航,韦继政

(1.广东省江门市五邑中医院恩平分院内科　529400;2.广东省江门市五邑中医院神经内科　529000)



·经验交流·

瑞舒伐他汀治疗老年冠状动脉性心脏病合并高脂血症的机制研究

梁嘉晖1,胡经航1,韦继政2

(1.广东省江门市五邑中医院恩平分院内科529400;2.广东省江门市五邑中医院神经内科529000)

[摘要]目的探讨瑞舒伐他汀治疗冠状动脉性心脏病(CHD)合并高脂血症老年患者的作用机制及应用价值。方法以在该院接受治疗的129例CHD合并高脂血症老年患者为研究对象，分为两组，其中一组接受常规治疗，为对照组；另一组在对照组基础上给予瑞舒伐他汀治疗，为观察组。以2个月为治疗周期，比较两组间治疗前后血脂、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生长因子8蛋白(MFG-E8)及Klotho水平差异并探讨瑞舒伐他汀的作用机制。结果两组患者在治疗前体内血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者症状均有所改善。与对照组比较，观察组患者血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平明显下调，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显上调，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，观察组患者体内hs-CRP表达水平均明显低于对照组患者(P<0.05)，观察组患者血清中MFG-E8及Klotho水平明显高于对照组，两组患者间差异有统计学意义(P<0.05)。结论瑞舒伐他汀一方面通过降低患者血清中血脂和hs-CRP水平，另一方面通过上调MFG-E8及Klotho水平，有效地治疗CHD合并高脂血症的老年患者。

[关键词]瑞舒伐他汀；冠心病；高脂血症

冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease,CHD)作为全世界老年患病率、致死率和致残率极高的疾病之一，严重威胁人类生命健康，受到广泛关注。冠状动脉硬化是CHD主要病理改变之一，而其致病因素很多。患者体内脂肪代谢异常，胆固醇聚集，引起的高血脂症与动脉粥样硬化密切相关[1]。越来越多研究表明，慢性炎症在CHD合并高脂血症发生发展过程中起到重要的调节作用[2]。且血清中血脂、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生长因子8蛋白(MFG-E8)及Klotho表达水平与CHD合并高血脂症密切相关[3-5]。

第三代他汀类药物——瑞舒伐他汀，通过特异性地抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，能够延缓脉粥样硬化斑块进展，逆转CHD患者血清中相关因子的表达[6]。瑞舒伐他汀应用于老年CHD伴高血脂症的报道不多，尤其是对于MFG-E8及Klotho表达的调节作用少见报道。因此本文以广东省江门市五邑中医院接受治疗的CHD合并高脂血症老年患者作为研究对象，观察瑞舒伐他汀对患者CHD相关因子——血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho的调节作用，为瑞舒伐他汀临床用药治疗CHD合并高脂血症提供理论基础。

1资料与方法

1.1一般资料选取自2012年1月至2015年4月在广东省

表1　　治疗前、后血脂水平比较

a:P<0.05,与治疗前比较；b:P<0.05,与对照组比较。

江门市五邑中医院接受治疗的CHD合并高脂血症的老年患者，共129例。所有患者均接受CHD造影检测，至少有一个冠状动脉超过30%发生阻塞，并且伴有血脂水平的升高[7]。按照随机数字表法将患者分为瑞舒伐他汀治疗的观察组69例及常规治疗的对照组60例，所有患者均符合CHD合并高血脂症诊断标准[8]。近期未使用过影响血脂代谢药物，对他汀类药物未成出现过敏症状；且未检测到肝、肾等器官严重损伤及甲状腺功能低下。在年龄、性别及并发症等一般资料上两组患者差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院医学伦理审查委员会批准。按照医院伦理委员会要求本研究中所有的参与者均被提供书面通知。

1.2治疗方法所有患者均首先采用一般常规治疗方案，如抗血小板聚集、冠状动脉血管扩张、改善心肌细胞代谢及营养脑细胞等治疗。在上述治疗基础上，观察组每天1次口服瑞舒伐他汀(瑞舒伐他汀钙片，国药准字 H20080483，浙江京新药业股份有限公司生产，10 mg)，以2个月为观察周期，对两组间患者血脂、hs-CRP、MFG-E8及 Klotho表达水平进行观察分析。

1.3样品制备在禁食8 h后，患者在清晨进行静脉穿刺。用21号蝴蝶针以减少静脉穿刺所造成的创伤。所有操作均符合临床标准指南规定，将所采集静脉血放入EDTA抗凝离心管中，进行离心，所得血清储存于-70 ℃，以用于样品分析。

1.4观察指标将上述所得的血清分别进行如下检测：(1)采用酶比色法测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，试剂盒均购自美国Beckman 公司；(2)采用免疫比浊法测定 hs-CRP，试剂盒均购自美国 Beckman 公司；(3)采用ELISA法检测血清中MFG-E8的水平，试剂盒由上海博谷生物科技有限公司提供。(4)采用ELISA法检测血清中Klotho的水平，试剂盒由美国Ever Systems Biology Laboratory公司提供。所有实验操作均按照供应商提供的实验条件进行。

2结果

2.1两组治疗前、后血脂水平变化与对照组比较，观察组治疗前的血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的血脂水平均得到改善，与对照组比较，观察组的TC、TG、LDL-C 水平均出现统计学意义的下降，HDL-C 水平出现统计学意义的上调(P<0.05)。见表 1。

2.2两组治疗前、后hs-CRP水平变化治疗前，两组间患者的hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的 hs-CRP 均得到改善，而观察组相比于对照组下降更明显，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。

表2　　治疗前、后hs-CRP水平比较

2.3两组治疗前、后MFG-E8水平变化用ELISA方法检测患者血清中MFG-E8水平，所得结果经分析得出：治疗前，两组患者MFG-E8水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，与对照组比较，观察组患者的MFG-E8水平升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　　治疗前、后MFG-E8水平比较

2.4两组治疗前、后Klotho水平变化采用ELISA方法检测得到患者血清中Klotho水平，经比较得出：治疗前，两组患者Klotho水平差异无统计学意义 (P>0.05)。治疗后，与对照组比较，治疗组患者的Klotho水平升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4　　治疗前、后Klotho水平比较

3讨论

高脂血症是指由于各种原因导致的血浆中脂质成分水平升高特别是TC和(或)TG，一般国内以成年人空腹血清TC超过5.72 mmol/L，TG超过1.70 mmol/L为标准。血浆中的脂质是细胞基础代谢必需物质，水平过高可直接引起一些严重威胁身心健康的疾病，如CH、脉粥样硬化、糖尿病等。CHD伴高血脂症成为临床最常见的心血管疾病之一，致死率和致残率高，严重危害着患者的生命健康[9-10]。而老年人作为一个特殊群体，年龄所导致的器官功能衰减，更易形成多疾病并发，因而增加CHD伴高血脂老年患者危险系数，所以更加迫切筛选安全系数高，疗效可靠的药物。

他汀类药物是一种治疗心血管疾病的常用药物，瑞舒伐他汀为第三代他汀类药物。一方面通过竞争性抑制内源性HMG-CoA还原酶，有效降低体内TC水平。在文中，采用酶比色法测定患者体内血脂，与常规治疗相比，瑞舒伐他汀减少了TC、TG、LDL-C 水平，显著上调了血清中HDL-C水平。提示瑞舒伐他汀能明显改善老年CHD合并高血脂患者中血脂水平，更趋向于正常水平。另一方面能够抑制血管内皮的炎性反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。hs-CRP作为一种促炎症物质，加速体内炎性反应过程，作为CHD的一个独立危险因素，不仅能直接反映血管炎症的发生，也能促进动脉硬化发生、演变和进展[3]。本文通过ELISA方法测量体内hs-CRP水平，与对照组比较，观察组hs-CRP水平降低更明显，提示瑞舒伐他汀通过调节CHD患者体内hs-CRP水平，减少患者发生心血管疾病的风险，与先前文献报道一致[11]。

炎症已成为CHD合并高脂血症的一个主要病理因素，MFG-E8为一种亲脂性糖蛋白，可调节巨噬细胞的吞噬作用，对清除凋亡细胞起着关键作用[4]。已有研究显示MFG-E8表达下调，加剧动脉粥样硬化斑块形成过程中凋亡膜碎片的积累，从而促进了动脉粥样硬化的形成[12]。在本研究中，用ELISA方法检测观察组MFG-E8水平显著高于对照组，提示瑞舒伐他汀一部分通过调节体内MFG-E8水平改善患者病理症状，这是首次探讨瑞舒伐他汀对于MFG-E8的调节，为瑞舒伐他汀更广泛地应用于临床提供了理论依据，也为有效治疗CHD合并高脂血症提供了新的治疗靶点。

此外，Klotho蛋白为体内抗衰老因子之一，负性调节血管内皮细胞凋亡和老化，保护血管内皮功能，进而预防CHD发生发展[13]。相关研究已报道Klotho基因与CHD的发病可能有关，通过检测CHD患者和健康对照者血清Klotho表达水平，进一步分析其相关性，得到血清Klotho表达水平与CHD呈负相关[5]。而瑞舒伐他汀是否能提高CHD合并高血脂老年患者的Klotho蛋白水平，尚未见报道。本文研究结果首次显示，两组治疗前的Klotho差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗后，两组Klotho水平呈现上升趋势，而观察组治疗后的Klotho水平明显高于对照组，提示观察组调节Klotho水平效果更佳，而且这与瑞舒伐他汀调节CHD合并高血脂症的作用是一致的。

综上所述，瑞舒伐他汀通过缓解患者血清中血脂和hs-CRP水平，上调MFG-E8及Klotho表达水平，有效改善CHD合并高脂血症，为瑞舒伐他汀治疗CHD合并高脂血症老年患者提供了有效理论依据并为其更广泛应用于临床治疗奠定了基础。

参考文献

[1]Kones R.Primary prevention of coronary heart disease:integration of new data,evolving views,revised goals,and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey[J].Drug Des Devel Ther,2011,5:325-380.

[2]Patel S,Celermajer DS,Bao S.Atherosclerosis-underlying inflammatory mechanisms and clinical implications[J].Int J Biochem Cell Biol,2008,40(4):576-580.

[3]Roth EM,McKenney JM,Kelly MT,et al.Efficacy and safety of rosuvastatin and fenofibric acid combination therapy versus simvastatin mono therapy in patients with hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(3):175-186.

[4]Dai W,Li Y,Lv YN,et al.The roles of a novel antiinfl-ammatory factor,milk fat globuleepidermal growth factor 8,in patients with coronary atherosclerotic heart disease[J].Atherosclerosis,2014,233(2):661-665.

[5]刘威，康林，曹贵方.血清 Klotho浓度与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系[J].岭南心血管病杂志,2012,18 (5):463-465.

[6]Ridker PM,MacFadyen JG,Fonseca FAH,et al.Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein:justification for the use of statins in prevention:an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER)[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2009,2(6):616-623.

[7]Brown TM,Bittner V.Management of stable patients with coronary heart disease:clinical implications of the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation (COURAGE) trial[J].J Clin Lipidol,2007,1(6):564-574.

[8]Wright RS,Anderson JL,Adams CD,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,and the Society of Thoracic Surgeons[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):215-367.

[9]Montero-Vega MT.The inflammatory process underlying atherosclerosis[J].Crit Rev Immunol,2012,32(5):373-462.

[10]Manduteanu I,Simionescu M.Inflammation in atherosclerosis:a cause or a result of vascular disorders?[J].Cell Mol Med,2012,16(9):1978-1990.

[11]Nicholls SJ,Ballantyne CM,Barter PJ,et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med,2011,365(22):2078-2087.

[12]Camici PG,Rimoldi OE,Gaemperli O,et al.Non-in-vasive anatomic and functional imaging of vascular inflammation and unstable plaque[J].Eur Heart J,2012,33(11):1309-1317.

[13]Wang Y,Sun Z.Current understanding of Klotho[J].Ageing Res Rev,2009,8(1):43-51.

作者简介：梁嘉晖(1980-)，主治医师，本科，主要从事内科研究。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.040

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)01-0112-03

(收稿日期：2015-09-02修回日期：2015-09-29)