牛风林　朱华玲

摘 要：酰基吡唑啉酮类化合物因具有显著的生物活性而被广泛关注，氨基酸在生物体内参与多种生物化学过程，是重要的生理活性物质，其衍生物既易被吸收，又易被环境微生物降解。该文综述了酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱的合成方法、形成机理和结构特点，展望了该类化合物的发展趋势。

关键词：酰基吡唑啉酮 氨基酸 希夫碱 合成 结构

中图分类号：O641.1 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2016）06（b）-0029-03

Abstract：Due to their significant biological activities， acyl-pyrazolone compounds are widely concerned. Amino acids are important physiological active substance and involved in a variety of biochemical processes in the organism， their derivatives are easy to be absorbed and easy to be degradated by microbes. In this paper， the synthesis， formation mechanism and structural characteristics of schiff base derived from amino acid and acyl-pyrazolone were reviewed and the development trend was also prospected.

Key Words：Acyl-pyrazolone； Amino acid； Schiff base； Synthesis； Structure

酰基吡唑酮类化合物对生命过程中的ATP酶和线粒体酶有很强的抑制作用[1]，并表现出广谱抗菌、抗肿瘤、抗病毒等多种活性，其中母体N上含苯基的吡唑啉酮可表现较强的抗菌活性，并具有解热镇痛作用[2-3]。作为生物体内合成蛋白质、激素、酶及抗体的原料，氨基酸在生物体内参与多种生物化学过程[4-5]，是重要的生理活性物质。氨基酸酯类化合物及其衍生物可作为食品的保鲜剂和添加剂、化妆品的乳化剂[5]和矿物浮选剂等。

利用氨基酸对生物体的特殊渗透性和酶催化的专一性，用氨基酸作载体，将具有生物活性的分子或者基团引入机体，既可增加药物在体内的溶解和吸收，又可降低药物的毒副作用[6]。更重要的是这类物质还具有滋润皮肤、防锈、杀虫灭菌、抑制植物体内乙烯含量[7]，抗微生物、抗氧化性，软化纤维素等优良特性，用这类化合物合成的农药，对昆虫、杂草和菌类等有强烈的生理作用，它们很容易被日光和自然界中的微生物降解，在土壤、动植物体内和果实中不留残毒，其降解物质还可作为农作物的营养物质，提高农作物的质量和产量[8-9]。

该文综述了酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱的合成方法、形成机理和结构特点，以期为这类化合物的进一步研究提供帮助。

1 酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱的合成方法

目前，合成酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱的方法主要有两种：氨基酸盐法和氨基酸酯法。

1.1 氨基酸盐法

氨基酸盐法的基本合成路线如图1所示。有机溶剂中等物质的量的氨基酸和苛性钾反应生成氨基酸钾，然后在有机溶剂中与等物质的量的酰基吡唑啉酮反应即可得到酰基吡唑啉酮缩氨基酸盐希夫碱[11-16]。用此法合成的酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱目前有呋喃甲酰基吡唑啉酮缩丙氨酸，噻吩甲酰基吡唑啉酮缩丙氨酸。

1.2 氨基酸酯法

氨基酸酯法的基本合成路线如图2所示。有机溶剂中催化剂HCl作用下使氨基酸酯化得到氨基酸酯的盐酸盐，然后与等物质的量的碱（氨气、有机碱等）反应中和HCl得到氨基酸酯，最后在有机溶剂中与等物质的量的酰基吡唑啉酮反应即可得到酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯希夫碱。用此法合成的酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯希夫碱目前有1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩蛋氨酸乙酯、缬氨酸乙酯、丙氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、色氨酸乙酯和DL-苯丙氨酸乙酯的希夫碱；4-对氯苯甲酰基（噻吩甲酰基）吡唑啉酮缩苯丙氨酸甲酯、缩色氨酸甲酯希夫碱等[17-27]。

2 酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯希夫碱的形成机理和结构特点

酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯希夫碱的形成机理如图3所示。首先氨基酸酯的伯胺基加成到酰基吡唑啉酮的羰基上形成中间体1；接着中间体1发生脱水反应形成中间体2。最后中间体2发生质子迁移而形成产物3。

一些酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯希夫碱的晶体结构也证明了形成机理的正确性。例如1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑啉酮-5缩苯丙氨酸甲酯的晶体结构[28]（图4）就很典型。图4中，C（8）-C（7）的键长介于C-C和C=C之间，C（11）-N（3）的键长介于C-N和C=N之间，C（7）-O（1）的键长为典型的C=O双键键长，这些结构特点表明化合物是烯胺酮式结构，而不是典型的希夫碱的C=N结构。氢质子的迁移主要源于化合物分子中分子内氢键N（3）-H（3）…O（1）的形成。

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基吡唑啉酮-5缩丙氨酸甲酯的晶体结构[29]如图5所示，其中C（9）-C（11）的键长介于C-C和C=C之间，C（11）-N（3）的键长介于C-N和C=N之间，C（10）-O（1）的键长为典型的C=O双键键长，这些结构特点表明化合物是烯胺酮式结构，而不是典型的希夫碱的C=N结构。氢质子的迁移主要源于化合物分子中分子内氢键N（3）-H（3）…O（1）和N（6）-H（6）…O（4）的形成。

另外一些类似的酰基吡唑啉酮缩氨基酸酯的晶体结构也表现出了明显的上述特点[30-34]。

3 展望

目前成功合成的与酰基吡唑啉酮形成希夫碱的氨基酸盐只有丙氨酸盐，其他氨基酸的希夫碱未见报道。成功合成与酰基吡唑啉酮形成希夫碱的氨基酸酯也只有甘氨酸酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯、缬氨酸酯、亮氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯等非极性氨基酸酯，极性氨基酸的希夫碱尚未见报道。今后酰基吡唑啉酮缩氨基酸希夫碱的合成可以向天然氨基酸盐、极性氨基酸酯等方向侧重。

参考文献

[1] Reams SG，Lee N，Mat-Jan F，et al.Effect of chelating agents and respiratory inhibitors on regulation of the cadA gene in Escherichia coli[J].Archives of Microbiology，1997，167（4）：209-216.

[2] Jin LI，Wen Jin YU，Gang WTBX LI.Synthesis，Characterizationand Bioactivity of Rare Earth Complexes with Bis-Schiff Base from Thenoylpyrazolone[J].Chinese Journal of Applied Chemistry，2000，17（3）：280.

[3] Mcfarlane SJ，Croft JE.Pharmaceutical preparations with gastro-protective action： US，US4455298[P].1984.

[4] Helmreich E，Kipnis DM.Amino acid transport in lymph node cells[J].Journal of Biological Chemistry，1962，237：2582-2589.

[5] 孙仁霞，李锦州，韩慧.氨基酸类希夫碱配合物的性能及对DNA作用机理研究[J].化学与黏合，2012，35（3）：4-7.

[6] 田伟.氨基酸高级烷酯杀菌剂[J].农药，1987（2）：12-14.

[7] 王炳琴.氨基酸酯的制备方法及应用[J].氨基酸和生物资源，1998（4）：16-18.

[8] Schulz G，Fritsch H，Jung J.Substituted N-acyl-alpha-amino acid esters，their use as bioregulators，especially for lowering the endogenic ethylene level in plants.：EP，EP0211398A2[P].1987.

[9] 刘为湘.氨基酸酯方法的比较及其红外光谱研究[J].氨基 酸和生物资源，1995（3）：11-13.

[10] Ryono DE，Petrillo EW.Amino acid ester and amide renin inhibitors：US，US4629724[P].1986.

[11] 李锦州，蒋礼，安郁美.呋喃甲酰基吡唑啉酮缩β-丙氨酸配合物的合成、表征及生物活性[J].应用化学，2004，21（2）：150-153.

[12] 李锦州，蒋礼，安郁美.酰基吡唑啉酮缩氨基酸席夫碱的合成及与稀土配位性能和生物活性研究[J].中国稀土学报，2004，22（2）：189-192.

[13] 李锦州，杨昱，张晓蕊，等.噻吩甲酰基吡唑啉酮缩β-丙氨酸配合物的合成、表征及极谱行为[J].Chinese Journal of Chemical Physics，2004，17（5）：592-596.

[14] 刘新文，张彦翠，董文魁，等.新型苯甲酰吡唑啉酮缩α-丙氨酸席夫碱Ni（Ⅱ）配合物的合成及抑菌性能研究[J].食品科学，2011（23）：116-120.

[15] 李锦州，俞志刚，安郁美，等.酰基吡唑啉酮缩β-丙氨酸稀土配合物的合成与光谱表征[J].光谱学与光谱分析，2005，25（9）：1482-1485.

[16] Xiong Y，Guo J，Candelore MR，et al.Discovery of a novel glucagon receptor antagonist N-[（4-{（1S）-1-[3-（3，5-dichloro-phenyl）-5-（6-methoxynaphthalen-2-yl）-1H-pyrazol-1-yl]ethylphenyl）carbonyl]-β-alanine （MK-0893） for the treatment of type II diabetes[J].Journal of Medicinal Chemistry，2012，55（13）：6137-6148.

[17] 王刚，刘燕青，李爱秀，等.HPMTP缩L-苯丙氨酸乙酯席夫碱配体及其配合物的合成、结构表征和抑菌活性[J].新乡医学院学报，2015，32（1）：8-11.

[18] 王刚，严莲珍，李爱秀.HPMTP缩L-缬氨酸甲酯席夫碱及其配合物的合成、结构表征和抑菌活性[J].武警后勤学院学报：医学版，2014（12）：1005-1007.

[19] 张华，张欣，孙晨.PMNBP缩氨基酸酯席夫碱配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津师范大学学报：自然科学版，2013，33（4）：83-86.

[20] 杜聪，张欣，陈丹，等.氨基酸席夫碱及其Co（Ⅱ）配合物的合成与量化计算[J].计算机与应用化学，2010，27（4）：470-474.

[21] 宋玉晶，张欣，王刚，等.HPMBP缩DL-苯丙氨酸乙酯合Ni（Ⅱ）配合物的合成和晶体结构[J].天津师范大学学报：自然科学版，2006，26（4）：5-9.

[22] 黄萌，张欣，陈丹，等.PM4ClBP缩氨基酸酯席夫碱及其配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津师范大学学报：自然科学版，2010，30（2）：58-61.

[23] 徐海珍，张欣，霍建中，等.1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮-5（HPMBP）缩氨基酸乙酯的合成、表征及抑菌活性[J].天津师范大学学报：自然科学版，2005，25（2）：5-6.

[24] 朱华玲，张欣，董梅，等.PMBP缩氨基酸酯席夫碱及其金属配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津师范大学学报：自然科学版，2005，25（3）：5-7.

[25] Korkusuz E，Yildirim I.A Simple and Efficient Synthesis of Some Important Pyrazole Derivatives[J].Journal Chemical Society of Pakistan，2015，37（6）：1177-1184.

[26] Wang XF，Chen M，Zhang LZ，et al.Synthesis， characterization and bioactivity of novel 5，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-4- （1H）one derivatives[J].Heterocyclic Communications，2015，21（6）：361-366.

[27] Boussalah N，Touzani R，Souna F，et al.Antifungal activities of amino acid ester functional pyrazolyl compounds against Fusarium oxysporum， f.sp. albedinis， and Saccharomyces cerevisiae， yeast[J].Journal of Saudi Chemical Society，2013，17（1）：17-21.

[28] Zhu H，Shi J，Wei AZ，et al.Methyl 2-{1-[（Z）-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene]ethyl-amino-3-phenyl- propanoate.[J].Acta Crystallographica，2010，66（Pt6）：1352.

[29] Zhu H，Zhang X，Song Y，et al.4-{[1-（Methoxycarbonyl）ethylamino]（phen?yl）methyl?idene-3-meth?yl-1-phenyl-1 H-pyrazol-5（4 H）-one[J].Acta Crystallographica，2005，61（61）：2387-2388.

[30] 张欣，朱华玲，徐海珍，等.1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮（HPMBP）缩甘氨酸甲酯的合成、表征和晶体结构[J].有机化学，2004，24（2）：116，195-198.

[31] Zhang X，Han JJ，Huang M，et al.Synthesis，crystal structures and antibacterial activities of schiff base ligand and its cobalt（II） complex[J].Russian Journal of Coordination Chemistry，2012，38（8）：560-566.

[32] Zhang X，Zhu HL，Xu HZ，et al.Ethyl 2-{[（1Z ）-（3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1，5-di?hydro?pyrazol-4-yl?idene）（phenyl）?methyl]?amino-3-phenyl?propanoate[J].Acta Crystallographica，2005，61（6）：1629-1630.

[33] Zhang X，Sun C，Li FR，et al.Methyl 2-{[（3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene）（4-nitro-phen-yl）meth-yl]amino-3-phenyl-propano-ate.[J].Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online，2012，68（9）：1062.

[34] Zhang X，Huang M，Du C，et al.Methyl N-[（4-chloro-phen-yl）（3-methyl-5-oxo-1-phenyl- 4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene）meth-yl] glycinate.[J].Acta Crystallographica，2009，65（Pt8）：1951-1952.