杨丹 姬海玉 林明贵



·病例报告·

淋巴结球孢子菌病误诊为淋巴结结核一例

杨丹 姬海玉 林明贵

球孢子菌病(coccidioidomycosis，CM)是一种由粗球孢子菌引起的真菌感染性疾病，其自身组成单一疾病谱，可以表现为一种温和的、自限的全身性多脏器受累的系统性疾病，也可表现为严重的发热性疾病，甚则表现为危及生命的严重感染；而结核病是由Mtb感染引起的一种慢性传染病，可累及人体全身各种器官(主要感染肺和淋巴系统)。由于球孢子菌病在我国很少见，且二者有着相似的临床表现和肺部影像学特征，故在临床诊断过程中极易漏诊、误诊。2015年3月9日解放军第三〇九医院收治了1例淋巴结球孢子菌病误诊为淋巴结结核的患者。现将临床诊治情况报道如下。

临床资料

图1,2 患者胸部CT检查，显示腋窝及纵隔肿大淋巴结

患者，女，24岁，学生。因“双侧颈部多发肿块1个月余，伴疼痛3 d”,于2015年3月9日收住解放军第第三〇九医院。患者于2014年9月去美国留学， 12月末无明显诱因出现咳嗽、发热，最高体温37.5 ℃，未就诊，自行按“感冒”治疗(用药情况不详)，症状稍有缓解。2015年1月末至3月初咳嗽反复，咯黄色黏痰，鼻流清涕带有血丝，在双侧颈部发现多个约2 cm×1 cm大小的肿物，呈椭圆型，逐渐增大，遂于2015年3月回国就医。患者既往体健，否认结核病病史及结核病接触史。

入院后体格检查：体温36.9 ℃，心率81次/min， 呼吸18次/min， 血压116/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。身高156 cm，体质量43 kg。发育正常，全身皮肤及巩膜无黄染。双侧颈部可触及多个肿大淋巴结，质地中等，沿胸锁乳突肌分布，边界清，活动度略差，表面红，有压痛。颈部肿大淋巴结最大者左侧5.0 cm×2.0 cm，右侧2.5 cm×1.5 cm，右侧腋窝皮下可触及多个肿大淋巴结，最大者1.5 cm×2.0 cm。咽部无充血，双侧扁桃腺无肿大。颈软，气管居中，颈部血管无异常搏动。胸廓外形无异常，双肺呼吸运动无异常、对称，双肺触觉语颤无异常、对称，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音及未触及胸膜摩擦感。心率81次/min，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未及肿大，墨菲征未引出，余未见异常。入院辅助检查：白细胞计数10.70×1012/L，红细胞计数4.8×1012/L，血红蛋白132 g/L，血小板计数335×109/L。结核菌素皮肤试验：++。γ-干扰素释放实验：阴性。尿液分析：细菌4.09/高倍视野(HPF)，白细胞1.08个/HPF，红细胞3.04个/HPF，上皮细胞2.21个/HPF，亚硝酸盐(NIT)+，尿酮体(KET)++，尿比重(SG)≥1.030。便常规及凝血四项检查未见异常。血红细胞沉降率：75 mm/1 h。免疫球蛋白定量+，补体3(C3) 1.50 g/L，补体4(C4) 0.24 g/L，免疫球蛋白G(IgG) 26.00 g/L，免疫球蛋白A(IgA) 3.04 g/L，免疫球蛋白M(IgM) 1.82 g/L，免疫球蛋白E(IgE) 2690.1 IU/ml。类风湿因子(RF) 10.5 IU/ml，抗链球菌溶血素0.298 U/ml。高敏C反应蛋白(CRP)10.52 mg/L。胸部CT检查：右肺下叶纵隔旁见斑点状密度增高影，右侧叶间裂旁斑点影，气管及支气管通畅，纵隔内肿大淋巴结，双侧腋窝及颈部多发轻度肿大淋巴结，部分明显增大，余未见异常。印象：右肺下叶少许病变，结核不除外；双侧腋窝、颈部及纵隔内多发肿大淋巴结，考虑结核性可能(图1，2)。

患者在我院住院期间仍有咳嗽、咯黄色黏痰、发热等症状，体温波动在37.5 ℃左右。入院后给予抗结核、保肝及中药软坚散结等治疗，异烟肼0.4 g静脉点滴，1次/d；利福平0.45 g静脉点滴，1次/d；乳酸左氧氟沙星 0.6 g静脉点滴，1次/d；吡嗪酰胺0.5 g/次，口服，3次/d；小金片 1.44 g/次，口服，3次/d；还原性谷胱甘肽1.2 g静脉点滴，1次/d。3月 12日患者主诉左侧颈部包块处疼痛加重，观察到患者左侧颈部包块逐渐变软、破溃，并流出少量黄白色分泌物，破溃口约0.5 cm×0.5 cm，遂于床旁为患者行局麻下穿刺抽液，抽出黄白色浑浊脓液共5 ml，脓液行普通细菌培养2 d无细菌生长，真菌培养示少量丝状真菌。进一步行超声引导下右侧颈部包块穿刺活检，穿刺切割出组织3条，送病理学检查。病理报告：镜下见化脓性坏死性肉芽肿性炎，坏死物中可见多个卵圆形或圆形样物，厚壁，其内有数个小点状物；用测微尺测量或与周围淋巴细胞比较，病原体直径在20～50 μm左右(图3，4)。根据病原体体积测量数据，可考虑(1)肺吸虫病：肺吸虫卵40～80 μm，伴有化脓性炎；(2)球孢子菌病：美洲地方流行病，常由呼吸道感染，球孢子菌直径10～70 μm，局部呈化脓性炎。结合患者流行病学特征、临床表现、实验室检查、穿刺液镜检及病理结果，考虑患者为球孢子菌感染。因我院主要收治结核病患者，故建议患者到北京友谊医院就诊。1个月后电话随访，患者在北京友谊医院确诊为球孢子菌感染，进行抗真菌治疗，原有症状有所缓解，但尚未完全康复。

图3,4 本例患者颈部右侧病灶部位组织病理切片(图3，HE ×20；图4， HE ×40)，显示肉芽肿病变，病变中可见圆形厚壁病原体(箭示)

讨 论

球孢子菌病是由土栖真菌粗球孢子菌和C.Posadasii引起的一种感染性疾病，其发病率在过去20年中大幅上升[1]。

一、流行病学特征

球孢子菌病主要是居住在流行病区或者去流行病区旅游的人吸入空气中的关节孢子而感染，尽管此病也可通过皮肤、宫内、动物咬伤等非呼吸途径发生感染，但是较罕见[1]。球孢子菌病最流行的地区是北美洲的加利福尼亚，亚利桑那州，墨西哥北部、巴拿马、委内瑞拉和阿根廷等国，欧、亚、非洲也有少数报告，但查阅文献发现此病在我国的发病率很低，偶有个别病例报道[2]。近年来，患人免疫缺陷性疾病的患者，糖尿病患者，移植患者，HIV患者[3]和囚犯[4]也成为球孢子菌病的高危人群[1]。

二、临床表现及特征

肺是球孢子菌感染最常累及的器官，临床表现较多，但大体可将肺球孢子菌病划分为三种类型：原发性肺球孢子菌病、进展性肺球孢子菌病、播散性肺球孢子菌病[5]。(1)原发性肺球孢子菌病有发热、夜间盗汗、咳嗽、胸膜炎性胸痛等症状[6]。(2)进展性肺球孢子菌病可有如下表现：①在影像学上通常表现为空洞或结节样病灶；②肺部空洞伴纤维化；③肺部播散的粟粒样病灶，没有典型的临床表现和影像学表现[6]。(3)约0.2%的原发性肺球孢子菌病患者可引起播散性损伤，形成播散性球孢子菌病，损伤主要累及皮肤、中枢神经系统和骨关节系统[6]，播散形式通常以急性的方式进展，累及不同的器官或系统，诊断和治疗不及时可导致迅速死亡[7]。原发性皮肤球孢子菌病也可沿淋巴管形成继发性散在结节，邻近淋巴结肿大。常见的原发损害不一定有皮肤外伤史，常为无痛结节或斑块，红或暗红色，表面糜烂形成溃疡。

三、鉴别诊断

1．孢子菌病与结核病鉴别：(1)球孢子菌病大约60%被感染的个体可自愈，无临床或影像学表现。剩下的40%表现为急性呼吸道症状，类似伴有发热的流感，夜间盗汗或咳嗽、胸膜炎性胸痛，或者其中两者的组合[5]；而结核病多表现为全身中毒症状如午后低热、盗汗、疲乏无力、体质量减轻、心悸、女性患者可有月经失调或闭经。(2)球孢子菌病球孢子菌素皮肤试验阳性，血清学试验阳性，白细胞计数升高，尤其是中性粒细胞数目增加，嗜酸性细胞数明显增多，血红细胞沉降率持续加快；而结核病结核菌素试验阳性，白细胞计数基本正常，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞多数正常，血红细胞沉降率加快。(3)取球孢子菌感染处脓及穿刺液进行镜检、培养，可找到关节孢子和孢子菌；结核病可见结核分枝杆菌。(4)局部肿大淋巴结取病理，球孢子菌病 HE染色可见多个卵圆形或圆形样物，厚壁，其内有数个小点状物，结核分枝杆菌抗酸染色为阳性。本例误诊为淋巴结结核的原因考虑为：患者发病之初主要表现为呼吸道症状，自行口服感冒药后病情稍有缓解但后来病情反复，呼吸道症状再次出现且合并双侧颈部、腋窝及纵隔内淋巴结肿大，影像学检查不除外结核病，结核菌素皮肤试验++。患者的临床表现、实验室检查及影像学检查都与结核病十分相似，且球孢子菌病和结核病的发病无明显的年龄、性别差异，我科主要收治各种结核病患者，对于此类真菌感染患者收治较少，故对于此病认识不足；且球孢子菌病在我国的发病率较低，故没能及时排查球孢子菌病,造成误诊。

2．与其他疾病鉴别：(1)颈部淋巴结转移瘤。中老年高发，多有明确的原发恶性肿瘤病史。临床上多表现为双侧颈部淋巴结肿大，主要分布于胸锁乳突肌和颈内静脉区周围，特点为质硬、无痛、多发、固定。 CT平扫可见肿大淋巴结中央出现坏死性低密度区，CT值多在15 HU以下[8]。(2)颈部淋巴瘤。颈部淋巴瘤是指原发于颈部淋巴结的恶性肿瘤，可发生于任何年龄，但以青年人多见。以双侧多发和散在的淋巴结肿大为多见，病灶较硬，无压痛，生长较迅速；患者可出现不规则发热和消瘦等症状。CT表现为多组肿大的淋巴结，密度较均匀，很少发生坏死[8]。本例患者为青年女性，无恶性肿瘤病史；颈部肿大的淋巴结质地中等，有明显压痛，体质量无明显减轻；颈部肿大淋巴结穿刺活检后，病理报告提示为球孢子菌感染，未发现淋巴瘤可能，故可排除颈部淋巴瘤和颈部淋巴转移瘤；又因转诊需要也无需进一步做免疫组织化学检查。

四、临床治疗

球孢子菌病多数无需治疗，对于有免疫受损者，可给予抗真菌药物治疗，如氟康唑(400 mg/d口服，)或伊曲康唑(400 mg/d)，根据临床疗效治疗3～6个月或更长时间。播散性球孢子菌病需要上述治疗至少1年，至症状改善并稳定； 对重症患者，给予两性霉素B脂质体(5 mg·kg-1·d-1)或两性霉素B(0.7～1.0 mg·kg-1·d-1),至症状改善后用氟康唑(400 mg/d)或伊曲康唑(400 mg/d) 至少1年[9]。由于治疗方案不同，误诊会导致病情加重，甚则危及生命。

五、启示

(1)要有针对性地开展与结核病相鉴别疾病的学习，尤其是少见病、罕见病的学习与培训，提高认识水平。如果在诊断之初有球孢子菌病相关知识，其诊断并不困难。(2)作为专科医生，思维不应该只局限在结核病的诊疗上，诊断时切忌形成思维定势，思路应该宽广，尊重患者的客观临床表现，积极问诊、检查、化验，寻找与疾病发生相关的因素。(3)对于一些传染病性疾病要重视其流行病学资料的采集，有利于扩展诊断思路。

[1] Brown J, Benedict K, Park BJ, et al. Coccidioidomycosis: epidemiology. Clin Epidemiol,2013,5:185-197.

[2] 吴宣成,许安然,杨心华.球孢子菌病(附二例病例报告).赣南医专学报,1985，2：34-37.

[3] Jehangir W,Tadepalli GS, Sen S,et al.Coccidioidomycosis and blastomycosis: endemic mycotic co-infections in the HIV patient. J Clin Med Res, 2015,7(3):196-198.

[4] Smith CE, Pappagiabis D, Levine HB,et al. Human cocci-dioidomycosis. Bacteriol Rev,1961,25: 310-320.

[5] Deus Filho Ad. Chapter 2: coccidioidomycosis. J Bras Pneumol,2009,35(9):920-930.

[6] Ruddy BE, Mayer AP, Ko MG，et al.Cocccidioidomycosis in African Americans.Mayo Clin Proc,2011,86(1):63-69.

[7] Wheeler C, Lucas KD, Mohle-Boetani JC.Rates and risk factors for coccidioidomycosis among prison inmates, California, USA, 2011.Emerg Infect Dis,2015,21(1):70-75.

[8] 伍建林，路希伟. 临床结核病影像诊断. 北京：人民卫生出版社,2011：245-246.

[9] 吴笑春,苏丹,周帆,等.成年及危重患者肺部真菌感染治疗指南(续二).医药导报,2011,30 (11):1-3.

(本文编辑：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.018

100091 北京，解放军第三〇九医院胸科疾病研究所结核一科

林明贵， Email：linminggui309301@126.com

2015-11-08)