李汉堂 编译(曙光橡胶工业研究设计院,广西 桂林 541004)



医疗器械用橡胶部件的性能和安全性要求

李汉堂 编译
(曙光橡胶工业研究设计院,广西 桂林 541004)

摘 要:橡胶具有密封性、屈挠性和高弹性等优点,所以被广泛应用于医学领域。然而,近年来,加工方便且具有与橡胶同样性能的热塑性弹性体的用量与日俱增。例如,最新推出的尿道球形导管就全部采用热塑性弹性体制造。

另外,保证医用橡胶使用安全,对事故进行管控和最大限度地降低事故发生率是必不可少的,但前提条件是必须根据ISO 10993(≒JIS T0993-1:2012)的附录A对其进行生物学评估,以证明医用橡胶材料是安全的。天然胶乳鉴于其过敏性,所以不提倡将它用于可植入体内的医疗器械上。

关键词:医用器械;橡胶和热塑性弹性体;生物相容性;天然橡胶过敏原

1 医用橡胶的应用实例

用于医疗用途的橡胶制品早已不是什么新鲜事,之后不久,热塑性弹性体也被用于制造许多种医用制品。文中概略地扫描了一下这些制品的应用实例。

1.1 用于封闭针孔的硫化胶

病患者输液时,要把输液组合件(图2)上的瓶针(不锈钢或塑料制)刺入位于输液袋(图1)下部的橡胶塞里,进行缓慢滴液。在滴液过程中需要加入少量的药剂,可在输液组合件的橡胶管(或弹性球)、侧管的橡胶帽或三通活塞(图3)的混合帽(图4)的中心设置一个橡胶件,这样注射针才能刺入并投放药剂。另外,在输液袋(瓶)上要安装一个用于混合其它药剂的橡胶塞(图1的上部),这样便可将注射针刺入以投放药剂。投药后从橡胶塞里拔出注射针,该橡胶塞上的针孔会自行封闭,细菌便不能进入输液袋(瓶)。

图1 输液袋(瓶)

图2 输液组合件

图3 三通活塞

图4 三通混合帽

患者验血时,要把血液抽入真空抽血管。在这之前,先要把针头刺入病人血管。在针的另一端上带有橡胶塞,这样就构成了真空抽血管(根据抽血量可进行减压的试管)。将针头与该真空抽血管连接起来便组成了采血针(图6)。有时也采用可避免针头刺入病人血管时,因病人手臂晃动,而发生事故的附带有软管的叶片采血针。在连接真空抽血管之前,要用橡胶套管套在真空抽血管一侧的针头上,以防止病人的血液泄漏。一旦将针头插入真空抽血管,则针头会刺穿橡胶套管和橡胶塞,病人的血液会减压并流入试管内。采血结束后,将针头从试管的橡胶塞里拔出,橡胶套管恢复原状,针孔封闭,血管里的血液不会流出来,橡胶塞封闭针孔,血液也不会从真空抽血管里泄漏出来。另外,为了保持负压,真空抽血管的橡胶塞要采用气密性优异的丁基橡胶塞。

图5 抽血针

图6 采血针

1.2 利用橡胶弹性性能的医疗器械

在注射器(图7)上有一个部件叫密封垫,它可将注射器内部的药液推出,或者将药液吸入其内部,它的功能是防止液体或气体透过,其原材料为硫化橡胶或弹性体。30多年前,已改用苯乙烯类弹性体制造。

图7 注射器

向病人的食道和胃输送流汁时,系采用与上述输液组合件相类似的营养软管组合件之类的医用器材。采用异戊二烯橡胶导管将流汁与盛放容器连接起来。

当几个部件组装在一起时,为了防止其中的液体泄漏,可使用配备了异戊二烯橡胶或硅橡胶制O型密封圈的医用器材。另外,为了防止药剂或血液逆流,有的医用器材上还配备了用异戊二烯橡胶或硅橡胶制的鸭嘴形单向阀。此外,护罩类器材有时也采用橡胶制造。作为必须要具有弹性的配件,有血压计中用于充气并施加压力的橡胶球和扎紧胳膊的绷带等,它们都要用弹性最好的橡胶制造。

1.3 纯橡胶制医用器械

很久以前,人们就用马来西亚天然橡胶制造一种医用器械—球形导尿管(图8)。在病人实施手术或住院后要求采集尿样时,要把管状导尿管插入人的尿道,并通过导尿管端部的球体膨胀而固定下来。为此,导尿管整体要柔软,要采用富有弹性的橡胶制造。所以,几十年前人们就开始制造和销售用硅橡胶制造的医用器械和用苯乙烯系弹性体制造的球形导尿管。

图8 球形导尿管

1.4 用热塑性弹性体制造的医用器械部件

除了上述介绍的注射器密封垫圈和球形导尿管外,还有采用弹性体制造的其他部件。聚烯烃类聚合物虽然柔软,但拉伸强度低。而比聚烯烃类聚合物更柔软的弹性体,其拉伸强度适中,所以也被用作制造医用制品的原材料。例如,为了对血管内部进行诊断和治疗,需要把导管插入血管内,但不能伤及血管的内壁,导管的头部和外层必须质地柔软,必须具备一定的强度而不致导管破裂,所以往往采用聚酰胺类、聚氨酯类和聚酯类弹性体制造这类导管。

2 对医用器械的安全性要求

2.1 从控制风险角度所要求的安全性

制造和销售医用器械的生产商,必须执行以医用器械标准体系ISO 13485为基准的日本厚生省的有关法规。在获取出口欧洲的欧盟(СЕ)标识和出口美国及其它国家的医用器械申请时,也必须采用和遵守ISO 13485标准。因此,从产品开发伊始就要考虑依据ISO 14971的风险防范问题。

可以从不同的角度(见表1)考虑风险性。就橡胶和热塑性弹性体等原材料而言,必须确认两个方面:(1)化学安全性;(2)生物学安全性。所以,表1中列示了使风险降至最低程度的方法。

表1 从管控角度考虑的风险性

2.1.1 化学安全性

在以各种医用器械为对象的JIS和ISO标准中,包括了溶出物试验和材料化学试验等项目。可以说通过适当的试验,即可证实化学安全性方面的风险是最小的。溶出物试验要对制品或部件进行灭菌处理,所以先要制备试样,用蒸馏水进行加温、抽提并实施以下试验项目,所以必须注意界面活性剂(发泡剂)、易析出低分子碳氢化合物(高锰酸钾)、盐类、重金属及其他水溶性物质的使用。硫化胶中,含有多种添加剂(例如硫化剂、硫化促进剂和稳定剂等),因它们很容易溶解于水中,故不适合作溶出物试验。由于材料化学试验无需制作试样,所以不推荐采用重金属类化合物对添加剂进行试验。盛放药品的橡胶容器不是医用器械,如果也将它归入日本药典上的输液用橡胶塞试验方法,则可使风险降至最低程度。

溶出物试验项目主要包括:外观、发泡、рН值、高锰酸钾消耗量、蒸发残留物、紫外线(UV)吸收、重金属(比色)、硫酸盐、硝酸盐、氯化物(求取与空白试验的差异的项目不占少数)。

材料化学试验项目主要包括:烧灼残留物、重金属、铅、镉、锡。

2.1.2 生物学安全性

关于医用器械的生物学安全性,在日本政府发布的规定(药食机发0301第20号,2013年3月1日)中,要求进行依据JIS Т0993-1:2012或ISO 10993标准体系的生物学安全性评估,并在药品申请文件中记述评估结果。

如上所述,生物学安全性也是医用器械的风险评估内容之一。在JIS Т0993-1:2012“在风险管控过程中的评估和试验"中就规定了要力求将风险降至最低,即要确认医用器械的部件以何种方式与病人接触以及进行何种试验,才可以使风险降至最低。另外,JIS Т0993-1:2012是参照ISO 10993-1:2009标准的结果,在表2中列示了其中的附录А“应该考虑的生物学安全性试验项目"。相关医用器械或组合件与病人接触可分为8种情况,即医用器械与皮肤、粘膜、伤患表面进行的表面接触,与血液流动的间接接触(例如与点滴药液接触,即药液被输入病人的血管),与组织/骨骼/牙齿接触,与循环血液(例如将透析者的血液抽出体外再使之回到体内)接触这样的体内和体外相连接,与组织/骨骼接触,医用器械进入血液中等等。至于接触时间,则分为24 h以内(А)、24 h～30 d以内(В)、超过30d(С)三种情况,24个档次,列示了确认风险级别的试验项目。如果医用器械不与病人接触,就不存在风险。作为“非接触状态",就没有必要进行生物学安全试验。试样最好从制品上切取,所以较理想的是从经过灭菌处理的成品部件上切取的试样。无需对每个部件都进行试验,而是在所有制品中选择要求最严格的品种进行试验。

表2 应该考虑的生物学安全性试验项目

(表未完)

(续表)

有关医用器械的生物学评估(Вiоlоgiсаl еvаluаtiоn оf mеdiсаl dеviсе)的ISO 10993标准体系各部分的标题列于表3。在该体系中,除了生物学安全性的各种试验方法[遗传毒性、血液适应性、细胞毒性、植入试验、皮下反应、过敏性、全身毒性(急性毒性、发烧性)、亚急性毒性和免疫毒性]外,还涵盖了总论、物质的特性说明、物质的老化、分解生成物的鉴定和定量化、试样制备、标准物质和动物保护等方方面面。

表3 ISO 10993标准体系的构成(医用器械的生物学评估)

(表未完)

(续表)

被称为ТС194的ISO技术委员会对ISO 10993进行了标准化审查。此前还审议了各国、各地区实施的试验方法。作为一项国际标准,文本中记载了一种或多种相应的试验方法。在日本,1995年由厚生省公布了生物学试验指南,日本药品申请书上要求写入试验方法。随后,由于该试验指南中提出的试验方法被ISO 10993标准体系所采用,因此,用该方法进行的试验结果也被国际所承认。日本试验指南中提出的试验方法的主要特征是过敏性和遗传毒性试验。该方法中采用的有机溶剂比医用器械使用的要求更严格,从试样中抽提出物质,并将其浓缩,作为被检验物质进行试验,在试验中容易显现毒性。试验结果是,除聚合物外的所有化学物质的溶出物都显示出最大毒性,换言之,是危险物质。可根据医用器械的使用状况,考虑全部化学物质的溶出概率,并考察由毒性产生的风险。

各项生物学安全性试验往往可以从各个目录列出的试验方法中选用一种进行试验,而血液适应性和遗传毒性试验,则有必要根据情况施行多种试验。血液适应性试验可分为血栓形成、血液凝固系、血小板系、血液学项目和替补体系5类,分别列出各种试验方法和评估项目。可根据相应的医用器械和组合件的使用状况,选择存在风险的试验项目并进行评估。虽然在日本早就进行过溶血毒性试验,但这只是血液学项目之一。遗传毒性是由在细胞中产生的DNА障碍中派生出来的,所以有可能以细胞或个体的形式诱发基因突变或染色体发生异常,导致癌症产生或畸形婴儿出生,将异常基因遗传给下一代。遗传毒性试验是以检出遗传毒性为目的,它包括采用细胞的复原突变试验,采用培养细胞的染色体异常试验,小核试验和口腔淋巴瘤ТK试验中2～3项试验。

为了使生物学安全性的风险减至最低程度,还要进行表2上所列示的各项试验。除了确认验证这些试验是否适宜的方法以外,还可以以这些医用器械、组合件和原材料的临床实用效果、文献调查结果以及理化分析等为基础,进行考察。通过考察确认生物学安全性评估的结果。另外,从爱护动物的角度出发,在ISO 10993标准体系中也提出了没有必要将动物用于试验这样的意见。所谓临床实用效果,是以病人使用医用器械时,不产生有关生物学安全性方面的问题的报告为基础进行考察的一种方法。文献调查与生物学安全性试验有关,与临床实用效果有关,宜参考JIS Т0993-1 (2012)的附录С“推荐的文献调查程序"。理化分析证明,被确认的生物学安全性与分析结果是同等的,宜根据ISO 10993-18:2005“物质的化学特性说明"中的附录С“判断毒性学同等性的原则"加以判断。

药品容器和容器里的橡胶塞的生物安全性,在日本药典(世界各国也都有药典)的药品容器试验法和输液用橡胶塞试验方法中,都有所表述。

表2上所列示的过敏性是一种变态反应,全部24种类型的过敏性均注有“○"符号。可以说,对于医用器械来说,有过敏性的原材料和组合件均有风险。众所周知,天然胶乳有过敏性(变态反应原),故不要将天然橡胶用于医用器械上。实际上,医院会向医用器械制造商询问,是否使用天然橡胶,以避免病人接触它。

2.2 今后的努力方向(结束语)

就药品容器和医用器械而言,病人要求使用这样的部件,即注射针刺入或拔出后,针孔自行封闭以阻止细菌侵入。此外,医用部件还要具备柔软性和弹性。这些部件必须符合生物学安全性、溶出物试验和材料化学试验的化学安全性标准。采用合成橡胶和热塑性弹性体可以达到这些要求。但是,不要采用可溶解于水的水溶性添加剂和重金属。因此,不要采用硫磺硫化,而是采用过氧化物硫化更加适宜。

考虑到医用器械的安全性要求,由于天然橡胶有过敏性 (变态反应原),所以不能将它用于与病人接触的医用器械。

插入病人体内的导管要柔软,同时还必须具有不致断裂的强度,因此,可以用热塑性弹性体作为替补材料。

参考文献:

[1]石川健次.医療機器用ｺﾞﾑ材料に求められる性能と安全性[J].日本ｺﾞﾑ协会志,2014,87(10):416-421.

[责任编辑:张启跃]

收稿日期:2015-04-05

中图分类号:TQ 336.6

文献标志码:В

文章编号:1671-8232(2016)01-0043-07